50 No hay nada normal
Los descubrimientos descritos en este libro deberían dejar claro que nuestros genomas influyen en la práctica totalidad de los aspectos de la vida y la experiencia humana. A nivel de la especie, el ADN y el ARN explican por qué las personas no son chimpancés, ratones ni moscas de la fruta. Las modificaciones genéticas han permitido que el Homo sapiens adquiera capacidades como el lenguaje y el pensamiento, a pesar de que nuestro conocimiento acerca de las secuencias moleculares responsables es muy escaso.
En lo que se refiere a la especie humana, la variación genética también subyace a gran parte de su diversidad, y ofrece una profunda contribución a la individualidad de cada persona. Hay decenas de variantes genéticas que influyen en enfermedades como el cáncer o la cardiopatía. Otras configuran nuestros cuerpos, contribuyendo a características como la estatura, el peso corporal y la belleza, y hay aún otras variantes que configuran nuestras mentes. A pesar de que hasta el momento la ciencia sólo ha podido definir unos pocos de los alelos que modelan nuestra inteligencia, comportamiento y personalidad, es indudable que estos alelos existen. En cierta medida, todos estamos formados por código genético que heredamos.
A menos que tengamos un hermano gemelo idéntico, nuestro genoma es único. Sin embargo, las variaciones reales en el orden de lectura del ADN, en el número de copias, en el ARN y en la programación epigenética que se combinan para crear estos perfiles específicos son cualquier cosa menos infrecuentes. La mayor parte es muy común, y lo que nos hace diferentes de los demás es la configuración idiosincrásica en la que se ensamblan estas variaciones, junto con los efectos del ambiente en el que tiene lugar.
Es decir, que hay muy pocas variaciones genéticas humanas que podamos considerar anómalas. Visto de otra manera, la mayor parte de las variaciones genéticas humanas es anómala: al tiempo que son secuencias genéticas conservadas sin las cuales sería imposible una vida sana, la mayor parte de nuestro ADN no es algo estándar de lo que sea infrecuente desviarse. Todos somos «desviaciones genéticas», y realmente no hay nada normal.
El espectro continuo genético Sólo hay unas pocas enfermedades, la mayoría raras, que sean el resultado de una manifestación inevitable de mutaciones únicas y anómalas. El resto, junto con rasgos como la inteligencia, están influidas por cientos de variantes comunes a millones o incluso miles de millones de personas, que actúan junto con los factores ambientales y con los demás genes y procesos genéticos.
Por ejemplo, un 90% de las personas de raza blanca posee un alelo que incrementa las posibilidades de aparición de esclerosis múltiple. Dos terceras partes de los seres humanos poseemos al menos una copia de la variante «obesa» del gen FTO. Éstas sólo pueden ser variantes estándar que pueden inducir tanto efectos beneficiosos como efectos de riesgo, pero ambos de escasa intensidad; por ejemplo, las variaciones que parecen proteger a nuestro organismo de la diabetes, al tiempo incrementan ligeramente la predisposición al cáncer.
El espectro del autismo
Un ejemplo notable de una enfermedad de influencia genética que aparece en forma de espectro continuo es el autismo, que afecta de manera tan distinta a cada persona que no se suele considerar una enfermedad única sino, más bien, un conjunto de trastornos en el espectro del autismo.
En uno de los extremos de este espectro hay un trastorno intensamente discapacitante que se caracteriza por alteraciones de la relación social, dificultades de comunicación y problemas extrasociales como los comportamientos repetitivos y restringidos. En el otro extremo, los individuos con síndrome de Asperger pueden vivir perfectamente de manera independiente, y la mayor parte de sus conocidos consideran que son simplemente diferentes a los demás, si acaso algo excéntricos.
Algunas personas cumplen los criterios diagnósticos de sólo uno de esta tríada de síntomas. Otras muchas, en las que no se establece ningún diagnóstico, muestran versiones leves de uno o más de dichos rasgos. El autismo y los genes que lo influyen son posiblemente un buen ejemplo de variación humana normal.
La función de las variaciones genéticas es colocarnos en un espectro continuo de variación humana normal. La genética no suele ser una cuestión de «todo o nada» en la que se nos transmite una característica o una enfermedad concretas por el simple hecho de heredar un gen específico. Es más bien una especie de escala móvil en la que las diferentes combinaciones genéticas actúan, junto con los factores ambientales, para dar lugar a efectos cuantitativos distintos.
Las capacidades matemáticas y de lectura, por ejemplo, están influidas por la variación genética, pero —como ha demostrado Robert Plomin— no existen genes que afecten de manera notable en la dislexia o la discalculia, y no digamos «genes que codifiquen» estas dificultades. Mejor dicho, es probable que haya docenas de genes, cada uno de los cuales induce efectos mínimos sobre las capacidades aritméticas y de lectura. Los perfiles genéticos contribuyen a un espectro de capacidades en el que algunas personas son excepcionalmente buenas, la mayor parte son competentes en mayor o menor medida, y unas pocas muestran una discapacidad importante.
No es correcto considerar que algunas personas sufren problemas genéticos, mientras que el resto son normales. Todos tenemos alteraciones genéticas, distintas en cada persona.
Ingeniería ambiental El hecho de que la mayor parte de los efectos genéticos sobre la salud y el comportamiento tengan una intensidad leve y un carácter interactivo añade otra implicación: el intento de tratar y prevenir las enfermedades mediante la modificación del genoma va a ser, posiblemente, infructuoso. Si consideramos enfermedades como la diabetes, en la que hay decenas de variantes normales que incrementan el riesgo (cada una de ellas en un pequeño porcentaje), la idea de modificarlas todas parece descabellada. Incluso si fuera posible, no resultaría conveniente: dado que son variantes comunes, posiblemente también induzcan efectos beneficiosos. La manipulación negligente de estas variaciones genéticas podría causar efectos adversos peligrosos.
Esto no quiere decir que los descubrimientos genéticos sean inútiles, sino todo lo contrario, dado que en la mayoría de los casos estos genes no actúan de manera aislada sino junto con el ambiente. El conocimiento más detallado de una variable puede ofrecer información acerca del efecto paralelo de otra, y en el supuesto de que hubiera dificultades para el control de la primera variable, la segunda podría ser más maleable. Mediante la investigación sobre cómo influye la genética en nuestros cuerpos y nuestras mentes, la ciencia puede obtener información de gran utilidad acerca de factores extragenéticos importantes y de su posible modificación.
Obesidad
La excusa típica para justificar el peso corporal elevado ha sido siempre la de los «huesos grandes». El descubrimiento del gen FTO ha dado lugar a otra excusa: la de los «genes grandes». Las personas que heredan una versión concreta de este gen tienen una probabilidad superior al 70% de ser obesas. Un individuo de cada seis que presentan el genotipo más vulnerable muestra un peso corporal promedio que es 3 kg superior al de las personas con el genotipo de menor riesgo, además de que también posee un 15% más de tejido adiposo.
Sin embargo, el gen FTO no es un «gen de la grasa» que inevitablemente da lugar a la aparición de obesidad. Es uno de los muchos genes que influyen en el espectro continuo de riesgo de obesidad, en el que también participan la dieta y el ejercicio físico. Si una persona presenta un perfil genético «delgado» pero se atiborra de pizzas y hamburguesas, va a experimentar un aumento de peso corporal. Por otra parte, muchas personas con las variantes «obesas» son delgadas debido a que mantienen una dieta equilibrada y hacen ejercicio con regularidad.
Las mujeres con predisposición genética al cáncer de mama podrían someterse a evaluaciones frecuentes, y las personas con predisposición a la diabetes podrían evitar lo que agrava su riesgo genético. También se abren oportunidades para las intervenciones dirigidas en función del conocimiento de los genes individuales. Sería posible clasificar el autismo o la dislexia en subtipos genéticos, y también se podrían desarrollar programas educativos idóneos para estas personas. Finalmente, sería posible diseñar medicamentos que modificaran el entorno bioquímico en el que actúan los genes de riesgo. Todas estas estrategias, que podríamos denominar «ingeniería ambiental», van a superar con frecuencia a las estrategias propias de la ingeniería genética y de la terapia génica en la era genómica.
La normalidad de la mayor parte de los genes que influyen en las enfermedades comunes no implica que no podamos actuar sobre ellos. Su identificación va a permitir que la ciencia investigue estas enfermedades desde el conocimiento, o sea, desde una posición de poder.
Cronología:
1953: Identificación de la estructura del ADN
Década de 1990: Identificación de la primera de las mutaciones correspondientes a enfermedades infrecuentes mediante análisis de ligamiento genético
2001: La finalización de los primeros esbozos del genoma humano revela, sorprendentemente, que posee pocos genes
2006: Descubrimiento de la abundante difusión de las variaciones en el número de copias
2007: Estudios de asociación genómica completa identifican las variantes genéticas comunes relacionadas con distintas enfermedades
La idea en síntesis: la variación genética es un espectro continuo