19 Descubrimiento de genes

Mark McCarthy, Universidad de Oxford: «Estamos descubriendo que, para una enfermedad dada, el número de genes con efectos importantes es realmente cero o bien, como mucho, uno o dos. Lo que ocurre es una especie de “goteo” de genes con participación, quizá de cinco a diez de ellos que inducen efectos modestos de aproximadamente el 10-20%, así como otros muchos cientos de genes cuyos efectos son incluso menores».

A finales de la década de 1970, Nancy Wexler inició la investigación de la mutación genética que causa la enfermedad de Huntington. La madre y los tíos de Wexler la sufrían, y sabía que tenía una probabilidad del 50% de haberla heredado. Suponía que la localización del defecto genético permitiría a las personas en su situación descubrir con antelación si eran portadoras de una sentencia de muerte genética, además de facilitar el descubrimiento de un tratamiento.

Tras averiguar que en Venezuela había un clan familiar que mostraba una incidencia elevada de la enfermedad de Huntington, Wexler viajó a lago Maracaibo en 1979 para obtener muestras de sangre de más de 500 personas. Después Jim Gusella, su colaborador, realizó los análisis genéticos. Hacia 1983 se descubrió que el problema se localizaba en el brazo corto del cromosoma 4. Sin embargo, todavía tuvo que transcurrir otra década para la identificación de un gen que elabora una proteína denominada huntingtina.

El descubrimiento de este gen en 1993 constituyó uno de los mayores éxitos de la genética de las enfermedades. El proyecto duró 14 años, y aunque su resultado posibilitó diseñar una prueba diagnóstica, no ha permitido todavía diseñar un tratamiento. La mutación causante de la enfermedad de Huntington da lugar a un efecto catastrófico y se transmite de manera autosómica dominante a través de un mecanismo mendeliano simple, lo que indica que el gen portador tendría que haber sido uno de los de descubrimiento más sencillo.

Análisis de ligamiento genético El gen que da lugar a la producción de la huntingtina se identificó mediante la técnica de análisis de ligamiento genético, hasta hace poco tiempo el método más eficaz para definir cómo influyen las variaciones genéticas en la enfermedad. Esta técnica se fundamenta en el hecho de que los genes que mantienen una proximidad física entre sí en los cromosomas tienden a transmitirse de manera conjunta, en función del efecto de recombinación (véase el capítulo 6).

En primer lugar, los científicos seleccionan un cierto número de polimorfismos de nucleótido único (SNP, single nucleotide polymorphisms), es decir, secuencias de ADN que varían en una sola letra, como si fueran una especie de marcadores que se disponen a intervalos apropiados en el código genético. Después, buscan estos marcadores en las personas pertenecientes a grupos familiares con una enfermedad hereditaria, como la de Huntington. Si el marcador específico aparece siempre en las personas que padecen la enfermedad, pero no en las sanas, debe estar situado en la proximidad de la mutación responsable, lo que finalmente puede facilitar su identificación y secuenciación. Dado que los miembros de una familia comparten la mayor parte de su ADN, sólo es necesario evaluar unos pocos cientos de marcadores en varias docenas de personas para alcanzar el resultado.

Sin embargo, esta técnica sólo se puede aplicar con facilidad en enfermedades causadas por mutaciones que dan lugar a efectos de gran intensidad, como la de Huntington o las del gen BRCA1 (véase el capítulo 18). Para detectar influencias genéticas más sutiles es necesario estudiar un número mucho mayor de personas. Lo elevado de estas cifras obliga a examinar a grupos de personas con una vinculación menos estrecha que la del grupo familiar y que comparten un porcentaje menor de su ADN. A su vez, esto implica el análisis de cientos de miles de marcadores genéticos para conseguir una relación estadística lo suficientemente sólida como para que se pueda detectar un gen, proceso poco viable por caro y costoso en términos de tiempo.

Asociación genómica En la actualidad, dos nuevas herramientas han transformado la genética de las enfermedades. La primera es la técnica de micromatices o «chips genéticos» (véase el recuadro), que permite evaluar el ADN de una persona a través del análisis simultáneo de un millón de variaciones genéticas. La segunda, HapMap (haplotype map), es una gráfica que permite determinar cuáles son los segmentos del genoma (denominados haplotipos) que se transmiten juntos.

La nueva técnica, denominada asociación genómica completa, se inicia con el establecimiento del mapa de haplotipos (HapMap) a partir del cual los científicos seleccionan 500.000 SNP como marcadores de cada bloque. Después, se utilizan chips genéticos para detectarlos en grupos de miles de personas que sufren una enfermedad concreta (p. ej., la diabetes tipo 2) y también en un número similar de controles sanos. Cualquier marcador significativamente más frecuente se investiga con mayor detalle para definir las partes del genoma asociadas a un riesgo mayor o menor.

Este método puede revelar resultados inesperados. Si una variante incremente el riesgo de una enfermedad en más de un 20%, la técnica de asociación genómica completa la va a detectar aunque nunca se haya sospechado este efecto. Por ejemplo, una variante de un gen denominado FTO da lugar a la fusión de los dedos de los miembros posteriores en el ratón. En 2007, uno de los primeros estudios de asociación genómica completa de mayor envergadura (del Wellcome Trust Case Control Consortium [CCC]) demostró que, en las personas, este gen predispone ligeramente a la obesidad.

A principios de 2007, la ciencia poseía muy pocos conocimientos de las variantes genéticas más frecuentes que influyen en las enfermedades. Sin embargo, en la primavera de 2008 los más de cien estudios de asociación genómica completa que estaban en marcha comenzaron a dar frutos. El CCC ha definido una serie de genes relacionados con la cardiopatía, la artritis reumatoide, la enfermedad de Crohn, el trastorno bipolar y las dos formas de la diabetes mellitus, así como los relacionados con la obesidad y la estatura. Otros equipos de investigación han localizado variantes que influyen en el cáncer de mama, el cáncer prostático, el infarto miocárdico y la esclerosis múltiple.

Todas estas variantes inducen por sí mismas efectos de pequeña intensidad, incrementando el riesgo entre un 10 y un 70%. Sin embargo, cuando se contemplan junto con otras variantes, sus efectos combinados pueden ser considerables. Además, son extremadamente frecuentes: las variantes identificadas por el CCC se observan en el 5-40% de las personas de raza blanca. Dado que las enfermedades en las que influyen son frecuentes, sus efectos repercuten en cientos de millones de individuos.

De pronto, la genética está alcanzando un nivel distinto. De una ciencia limitada a la detección de mutaciones con consecuencias devastadoras, pero que afectaban a muy pocas personas, en la actualidad se están detectando variantes que tienen un impacto más limitado pero que se relacionan con las enfermedades médicas más frecuentes. En este sentido, podríamos hablar de una democratización del genoma.

La idea en síntesis: las variantes genéticas comunes pueden influir en la enfermedad