48 La revolución del ARN

Chris Higgins del Medical Research Council británico: «La interferencia del ARN proporciona una herramienta sencilla para la manipulación de la expresión de los genes en el laboratorio, así como una gran esperanza respecto a la posibilidad de modificar la expresión genética en el tratamiento de enfermedades como las infecciones víricas y el cáncer».

Desde que Friedrich Miescher lo descubrió y, sobre todo, desde que Francis Crick y James Watson revelaron su estructura, el ADN ha sido considerado el rey de los ácidos nucleicos. El ácido ribonucleico (ARN) sale perjudicado de su comparación molecular con el ADN: se ha contemplado a menudo como el servidor del ADN. Es la señal química que lleva los mensajes de su señor, el ADN, y también el que recoge los aminoácidos para que la musa del ADN se pueda expresar en las proteínas.

Sin embargo, en la actualidad, el ARN suscita un gran interés; tanto, que algunos científicos creen que es necesario reconsiderar la prioridad de estos dos ácidos nucleicos que explican, en conjunto, todas las formas de vida del planeta. El ADN podría contener información básica del genoma, pero sólo sería capaz de configurar los organismos y sus ciclos vitales a través de su hermano químico. El ARN es todo menos pasivo: es una molécula dinámica y versátil que adopta decenas de formas y cuyas funciones vitales están empezando a ser desveladas por la ciencia. Es posible que fuera incluso el origen de la vida.

Las muchas caras del ARN Ya hemos comentado el tipo más básico de ARN, las moléculas de ARN mensajero (ARNm) de cadena única en las que se transcribe el ADN y que transportan sus instrucciones para la producción de las proteínas. Sin embargo, el porcentaje de nuestro ARN que corresponde a ARNm es de sólo alrededor del 2%.

Pero hay otras muchas variedades de ARN. Los segmentos más importantes del ARNm, los exones, están intercalados con segmentos de terminación denominados intrones. Una estructura basada en el ARN, denominada espliceosoma, recorta los intrones y cose los exones para la elaboración de un mensaje con significado. Después, este mensaje llega a los ribosomas de las células (las estructuras en las que se fabrican las proteínas), constituidos principalmente por ARN ribosómico. El ARN de transferencia es una variedad de configuración mixta que, a continuación, identifica y recoge los aminoácidos para la creación de las cadenas proteicas.

El ARN no es sólo una herramienta para la producción de proteínas. También aparece en forma de moléculas pequeñas como los denominados micro ARN (miARN), que son minúsculas cadenas únicas de 21 a 23 bases de longitud. Se transcriben a partir del ADN (concretamente del «ADN basura», que no codifica la producción de proteínas) y su función parece ser la regulación del mecanismo a través del cual los genes actúan en el cuerpo. Los miARN activan y desactivan los genes, o bien modifican su actividad para aumentar o disminuir la cantidad de proteínas producidas. En la actualidad, se considera que los miARN explican una parte destacada de la complejidad de la vida humana.

Hay miles de tipos diferentes de miARN humanos y su número total podría superar con facilidad el número de genes (aproximadamente, 21.500). Cada miARN puede modificar la actividad de genes únicos, de grupos de genes y de otras moléculas de ARN. Es decir que, cuando actúan en combinación, los miARN pueden modificar la expresión genética de una forma sutil y casi ilimitada. Su efecto hace que un número relativamente pequeño de genes dé lugar a la aparición de estructuras tan complejas como el cerebro humano. En efecto, hay pruebas sólidas que demuestran que el número de miARN aumenta a medida que lo hace el grado de complejidad de un organismo. Al tiempo que los seres humanos poseen sólo unos cuantos miles de genes más que los gusanos nematodos, también tienen un número de miARN muy superior. Parece que estas moléculas son responsables de la creación de las formas más sofisticadas de vida.

Interferencia del ARN El reconocimiento cada vez mayor de la importancia del ARN también está aportando información respecto a las enfermedades y a su tratamiento, especialmente en lo que se refiere a un proceso denominado «interferencia del ARN» (iARN). Es un fenómeno natural descubierto inicialmente en las petunias a principios de la década de 1990, y que parece haber evolucionado como un mecanismo de defensa frente a los virus. Se ha convertido en una de las fronteras más interesantes de la medicina en un espacio de tiempo tan pequeño que dos de sus pioneros, Andrew Fire y Craig Mello, obtuvieron el premio Nobel de medicina en 2006 solamente ocho años después de la publicación de su trabajo clave.

La iARN descansa en moléculas de ARN que poseen dos cadenas y que se denominan «ARN de interferencia cortos» (iARNc); cada una de estas moléculas tiene una longitud aproximada de 21 unidades. En sus estudios sobre gusanos nematodos, Fire y Mello demostraron que, cuando los iARNc de una secuencia concreta se inyectan en una célula, interfieren con la actividad de los genes que generan la misma secuencia en el ARN mensajero, de manera que reducen las cantidades de las proteínas producidas.

Lo que ocurre es que, una vez que los iARNc alcanzan el interior de la célula, su doble cadena se abre y aparecen cadenas únicas que, después se unen a fragmentos del ARNm que tienen una secuencia complementaria. A continuación, las enzimas celulares destruyen los ARNm transformados; las instrucciones para la producción de proteínas que llevaban en su seno desaparecen y se altera el proceso de producción proteica.

El potencial médico de esta técnica radica en su capacidad para actuar con una enorme precisión sobre genes concretos y sus productos proteicos. El código de 21 letras de los iARNc se puede escribir para complementar un conjunto específico de instrucciones en el ARNm, de manera que sería posible inhibir la producción de una proteína sin influir en la síntesis de otras. Así, la iARN se podría utilizar para desactivar genes perjudiciales, del tipo de los que estimulan la aparición del cáncer y otras enfermedades, sin alterar las características químicas de las células sanas.

No se dispone, por el momento, de ningún medicamento fundamentado en la iARN, pero hay varios que están en desarrollo. Diversos ensayos están evaluando tratamientos para la degeneración macular asociada a la edad (una forma frecuente de ceguera) a través de la actuación sobre un factor de crecimiento que se expresa en exceso en los ojos. En otro estudio se ha demostrado que los iARNc pueden incrementar en hasta 10.000 veces la sensibilidad de las células del cáncer de mama a la quimioterapia, mediante el silenciamiento de los genes que hacen que estas células sean resistentes al medicamento Taxol® (principio activo, paclitaxel). Los científicos también esperan aprovechar la iARN para luchar contra el VIH por medio de la anulación de un gen que el virus necesita para reproducirse.

A medida que la ciencia define cada vez con mayor precisión cómo los genes y las proteínas que producen influyen en la evolución de las enfermedades, la iARN adquirirá posiblemente una relevancia cada vez mayor en la medicina. Se mantiene la esperanza de conseguir algo que han perseguido enconadamente los especialistas en genética clínica: un instrumento de precisión con el que poder desactivar los genes que causan enfermedades.

La idea en síntesis: el ARN regula el genoma