20 Cáncer

Mike Stratton, director del Proyecto Genoma Cáncer (Cancer Genome Project), 2000: «Me sorprendería enormemente si, en el transcurso de 20 años, el tratamiento del cáncer no se hubiera transformado por completo»».

Aunque la mayor parte de las enfermedades comunes se debe a interacciones complejas entre la herencia y el ambiente que nos rodea (los productos de la naturaleza a través de la cultura), hay una afección en la que la genética es siempre el fundamento. Más que una enfermedad es un grupo de más de 200, el cáncer. Los tumores malignos cerebrales y mamarios, los carcinomas pulmonares y hepáticos, los melanomas cutáneos y las leucemias sanguíneas comparten una característica: son, en última instancia, enfermedades de nuestros genes.

Este hecho podría parecer sorprendente si tenemos en cuenta que el cáncer se considera una enfermedad ambiental. Las relaciones entre la exposición y el melanoma, entre el virus del papiloma humano y el cáncer del cuello uterino, entre el asbesto (amianto) y el mesotelioma, o entre el tabaquismo y cualquier cáncer que podamos imaginar, constituyen una evidencia de que el ambiente puede contribuir a la aparición de tumores malignos. Sin embargo, todos actúan básicamente a través del mismo mecanismo: modifican el ADN.

El cáncer es el resultado de un fallo genético Cada vez que una célula se divide, es necesario que copie su ADN. Se ha estimado que durante la vida de una persona se producen más de 100 billones de divisiones celulares.

En los tejidos sanos, la división celular es controlada por señales genéticas que aseguran que tenga lugar cuando es adecuado. El cáncer se desarrolla cuando la división celular empieza a descontrolarse. En todos los casos, el elemento desencadenante es un error en la copia durante la división celular, a menudo en una única letra del ADN. Muchos de los errores de este tipo son inocuos y no alteran la función del genoma; sin embargo, cuando una mutación afecta a un punto concreto, el resultado puede ser desastroso.

Oncogenes y genes de supresión tumoral Los errores genéticos que inician el cáncer pueden ser hereditarios o adquiridos por la exposición a productos químicos carcinógenos o a la radiación. Sin embargo, para desencadenar el proceso destructivo de un tumor, estos errores deben producirse en dos categorías genéricas de genes. La primera de ellas es la constituida por los oncogenes, es decir, genes cuya alteración hace que las células adquieran propiedades nuevas que las malignicen. La segunda categoría son los genes de supresión tumoral, cuyo trabajo es el de detectar las mutaciones en los oncogenes para conseguir que las células malignas se autodestruyan.

Los genes de supresión tumoral eliminan la mayor parte de las células con mutaciones en los oncogenes, y «se suicidan» mediante un proceso denominado apoptosis. Sin embargo, una célula que presente mutaciones en ambos tipos de genes (oncogenes y genes de supresión tumoral) puede escapar a esta forma de muerte programada y convertirse en cancerosa, aunque para ello es necesaria la alteración secuencial de muchos genes distintos. Después, la célula se divide de forma incontrolada y transmite el legado genético mutante a su progenie, que prolifera para formar un tejido extraño y agresivo que finalmente puede metastatizar, dañar órganos y causar la muerte.

Muchos de los oncogenes están implicados en tumores que se localizan en zonas muy distintas del cuerpo. Así, las mutaciones en el gen BRAF son habituales en los melanomas malignos (que a menudo se deben al efecto de la luz ultravioleta) y en el cáncer colónico. Se observan alteraciones en los mismos genes de supresión tumoral; por ejemplo, el gen p53 aparece mutado en casi la mitad de todos los tumores malignos del ser humano. La mayor parte de las mutaciones hereditarias también afectan a los genes de supresión tumoral, como los genes BRCA1 y BRCA2. Estos defectos incrementan el riesgo de cáncer a lo largo de toda la vida, al reducir a sólo uno el número de acontecimientos genéticos que debe experimentar una célula para iniciar el camino de la malignización.

Tratamientos genéticos Para el tratamiento del cáncer es necesario erradicar las células genéticamente alteradas que lo causan, bien mediante su destrucción con fármacos o radiación, bien a través de su eliminación quirúrgica. Todos estos métodos pueden dar lugar a efectos adversos terribles: las intervenciones quirúrgicas como la mastectomía pueden causar desfiguración, la quimioterapia y la radioterapia provocan, respectivamente, intoxicación y quemaduras en los tejidos sanos al mismo tiempo que en los tejidos tumorales que pretende eliminar…

Hoy día, estas terapias están siendo sustituidas por «armas inteligentes» y la genética es el camino a seguir. Si fuera posible caracterizar con precisión las mutaciones genéticas que dan lugar a un cáncer concreto, también sería posible actuar sobre ellas con fármacos. Un ejemplo destacado es el trastuzumab (Herceptin®), un medicamento que se prescribe en pacientes cuyos tumores mamarios muestran mutaciones en el gen de un receptor denominado HER-2. El fármaco se une a este receptor, destruyendo el cáncer. El trastuzumab puede reducir a la mitad la tasa de recidiva, pero solamente entre las pacientes cuyo cáncer es genéticamente susceptible a éste; en el resto no produce ningún efecto. Si este fármaco hubiera sido evaluado en la población genera, en lugar de en un grupo concreto de pacientes, nunca habría llegado a superar la fase de experimentación clínica.

Éste es el futuro del tratamiento del cáncer, y el proyecto denominado International Cancer Genome Consortium debería ayudar a alcanzarlo. Esta iniciativa, con un presupuesto de 100.000 millones de dólares, persigue la identificación de todas las mutaciones responsables de 50 tipos frecuentes de cáncer. Después, podrían ser tratados no tanto en función de su localización en el cuerpo, como de la constitución genética de las células que los forman. Es posible que pronto dejemos de hablar de cáncer intestinal o gástrico y que pasemos a hablar de tumores con positividad para BRAF o para p53.

Mike Stratton, del Wellcome Trust Sanger Institute, uno de los directores del proyecto Cancer Genome Consortium, ya está empezando a desarrollar estrategias terapéuticas en función de este concepto. Su equipo investiga la forma con la que 1.000 líneas celulares cancerosas (cada una de ellas con mutaciones conocidas) responden a 400 medicamentos distintos. El objetivo es determinar si algunos de estos fármacos son eficaces frente a los tumores cuyas células muestran un perfil concreto de ADN, pero no frente a los demás tumores.

Otro efecto beneficioso de la genómica del cáncer podría ser el refinamiento de la quimioterapia para la elaboración de fármacos que incidan en los objetivos del ADN en las células cancerosas, pero no en los tejidos sanos. También sería posible evitar la lesión de las células reproductoras de un paciente, que son especialmente vulnerables a los tratamientos actuales del cáncer.

La paradoja del cáncer A pesar de que tanto la esperanza como la calidad de vida han mejorado significativamente en los países occidentales, las tasas de cáncer siguen aumentando. Entre 1979 y 2003, la incidencia de cáncer en Reino Unido se incrementó en un 8% en los hombres y en un 26% en las mujeres. A menudo esta tendencia se ha atribuido a la polución o a otros factores ambientales, pero su causa principal es realmente el éxito de la medicina moderna.

Los antibióticos, las medidas de saneamiento e higiene, la mejora de la nutrición y otros avances en la salud pública han hecho que disminuya drásticamente el número de personas que fallecen en su juventud a consecuencia de enfermedades infecciosas; sin embargo, el incremento de la esperanza de vida hace que se acumulen las alteraciones del ADN hasta el punto en el que pueden dar lugar a la aparición de tumores. La naturaleza genética del cáncer explica esta aparente paradoja de la medicina. A medida que nos desembarazamos de otros enemigos, muchas personas viven el tiempo suficiente como para desarrollar un cáncer. El reto en este momento es conseguir que se convierta en una enfermedad crónica, algo en lo que la genética va a tener una relevancia máxima.

La idea en síntesis: el cáncer es una enfermedad de los genes