18 Enfermedades genéticas
Cuando los genes aparecen en las noticias, lo más frecuente es que sea en el contexto de la enfermedad. Los titulares proclaman de manera regular el descubrimiento de los «genes del Alzheimer», los «genes del cáncer de mama» e incluso de los «genes de la obesidad». Sabemos que el gen relacionado con la enfermedad de Huntington se localiza en el cromosoma 4 y que el correspondiente a la anemia drepanocítica lo hace en el cromosoma 11.
Sin embargo, tal como ha señalado el redactor científico Matt Ridley, es un error parecido al de definir al corazón por el infarto o al páncreas por la diabetes. En realidad, no hay nada que se corresponda con los «genes de una enfermedad». El así denominado «gen de la enfermedad de Huntington» no sólo lo portan quienes sufre esta dolencia neurológica devastadora. Lo poseemos todos. Lo que ocurre es que los pacientes que padecen la enfermedad de Huntington portan una variante del gen que ha experimentado una mutación destructiva. Por decirlo así, estas personas tienen un «gen patológico».
Muchos de los genes descritos como correspondientes a esta o aquella enfermedad carecen incluso de capacidad determinista. Por ejemplo, los genes BRCA1 y BRCA2 están tan estrechamente relacionados con el cáncer de mama que muchas veces se denominan «genes del cáncer de mama». Las mujeres portadoras de estos genes mutados muestran un riesgo de carcinoma de mama de hasta el 80%. Sin embargo, por definición, este dato indica que al menos el 20% de las portadoras no va a sufrirlo. Los genes de este tipo pertenecen al grupo de penetrancia incompleta; es decir, influyen en la aparición de una enfermedad, pero no la causan de manera invariable.
Herencia simple y compleja Por supuesto, algunas mutaciones inducen inevitablemente la aparición de la enfermedad. Si una persona hereda numerosas peticiones del triplete CAG en un gen concreto, padecerá la enfermedad de Huntington. El número de repeticiones nos puede decir incluso la edad a la que posiblemente se inicie la enfermedad con el cuadro clínico de temblores, labilidad emocional y alteraciones neurológicas, un proceso que causa la muerte del paciente. En promedio, los pacientes con 40 tripletes van a permanecer sanos hasta los 59 años de edad; sin embargo, en los pacientes con 50 repeticiones, la enfermedad hace su aparición poco antes de que cumplan los 30 años.
La enfermedad de Huntington es uno de los casos en los que hay realmente un determinismo genético. Los portadores de las mutaciones sólo pueden escapar de su efecto si la ciencia llega a desarrollar alguna forma de tratamiento o bien si fallecen a cualquier otra causa. Hay más de 200 enfermedades de este tipo que, en general, se transmiten mediante mecanismos hereditarios mendelianos convencionales. En estos procesos hay una sencilla equiparación entre genotipo y fenotipo, entre mutación y enfermedad.
Algunas enfermedades como la de Huntington y el cáncer colónico hereditario no asociado a poliposis, son autosómicas (los genes que las codifican se localizan en cromosomas no sexuales) y dominantes (la herencia de una sola copia del gen es suficiente para causar la enfermedad). Otras enfermedades como la fibrosis quística y la anemia drepanocítica, son autosómicas recesivas.
Autismo
Incluso en los casos de enfermedades médicas en las que influye la herencia, puede ser extraordinariamente difícil determinar los genes responsables de su aparición. Por ejemplo, sabemos, a partir de estudios en gemelos y en familiares, que el autismo es una enfermedad con un componente hereditario destacado, lo que indica la implicación de los genes. Sin embargo, a pesar de años de investigación, todavía no ha sido posible descubrir los genes que predisponen para su aparición.
Este hecho sugiere o bien que no existen «genes del autismo», sino que las posibilidades de que aparezca esta enfermedad son mayores o menores en función del efecto de docenas o incluso centenares de variantes genéticas normales (cada una de las cuales da lugar por sí misma a un efecto de intensidad muy pequeña), o bien que el autismo se debe a mutaciones espontáneas muy infrecuentes y específicas para los individuos o sus familias. Más detalles en el capítulo 50.
En estas últimas sólo las personas «homocigotas» (es decir, que poseen dos copias del alelo anómalo) expresan las manifestaciones clínicas, mientras que los portadores «heterocigotos» (que poseen una copia del gen patológico) no llegan a sufrir la enfermedad. También están las enfermedades en las que el gen causante se localiza en el cromosoma X, como la hemofilia y la distrofia muscular de Duchenne, y que afectan con mayor frecuencia a niños de sexo masculino.
Las causas frecuentes de enfermedad y muerte en los países desarrollados, como la cardiopatía, la diabetes y la mayor parte de los cánceres, están influidas por la herencia pero no muestran una relación unívoca con una mutación concreta.
Tal como ocurre con los genes BRCA, un gen anómalo puede inducir un efecto de consecuencias importantes, pero no inevitable. Lo más habitual es que haya docenas de genes que se combinan para hacer que una persona muestre una susceptibilidad mayor a una enfermedad específica. De manera aislada, estas variantes genéticas son virtualmente inocuas. Cuando se agrupan, explican por qué en algunas familias hay una elevada incidencia de hipertensión, mientras que en otras aparecen numerosos casos de cáncer.
¿Por qué sobreviven los genes relacionados con enfermedades? Dado que los genes patológicos como los que causan la enfermedad de Huntington y la fibrosis quística son tan perjudiciales, podríamos esperar que la evolución los hubiera eliminado. ¿Cómo se las han arreglado para alcanzar el lugar que ocupan en el acervo genético humano?
«Todos poseemos el gen del síndrome de Wolff-Hirschhorn, excepto —irónicamente— las personas que sufren el síndrome de Wolff-Hirschhorn.»
Matt Ridley
En ocasiones, la respuesta es simplemente la mala suerte. Una mutación espontánea en el óvulo o el espermatozoide del cual procede una persona puede ocasionar efectos catastróficos, sobre todo si afecta a un gen clave. Las enfermedades causadas por repeticiones genéticas extra, como la enfermedad de Huntington y el síndrome del cromosoma X frágil (que puede causar retraso mental), se deben con frecuencia a este mecanismo.
Otras mutaciones perjudiciales sobreviven tiempo después de que los portadores hayan tenido tiempo para criar a su descendencia. En estos casos, no se aplica la selección natural. Los individuos con estos defectos genéticos pueden tener tantos descendientes como los que no los padecen. En los trastornos genéticos recesivos se han propagado debido a que las personas portadoras de tan sólo una copia de un gen mutado pueden presentar algún tipo de ventaja. Por ejemplo, la posesión de una sola copia del gen que causa la anemia depranocítica confiere resistencia a la malaria. Los efectos beneficiosos evolutivos del estado de heterocigoto pueden compensar los costes de la aparición de unos pocos niños homocigotos que sufren de pleno esta enfermedad incapacitante.
Cáncer y diabetes: ¿otro ejemplo de intercambio de efectos genéticos?
La anemia drepanocítica no es la única enfermedad en la que hay un intercambio de efectos genéticos. La situación puede ser similar en la diabetes tipo 2 (de inicio en el adulto) y en algunos tumores malignos, tras el descubrimiento de ciertas variantes que parecen incrementar el riesgo de una de estas enfermedades al tiempo que reducen las posibilidades de padecer la otra.
Es posible que estos genes influyan en la tasa de división celular. Las variantes que la estimulan pueden tener un carácter protector frente a la diabetes debido a que incrementan la regeneración de las células beta del páncreas, que producen insulina; sin embargo, la elevación en la tasa de la división celular también puede aumentar las posibilidades de un crecimiento descontrolado de las células con aparición de cáncer. Por su parte, las variantes que reducen la tasa de proliferación celular actúan en el sentido contrario.
En lo que se refiere a las enfermedades complejas como la cardiopatía, hay muchos genes contribuyentes y la situación vuelve a ser diferente. Las variantes que incrementan ligeramente el riesgo no se contemplan en absoluto como genes de enfermedad. Son variantes frecuentes que dan lugar a efectos múltiples y que en el lenguaje médico se denominan pleótropas (que significa «influencias múltiples»). Estas influencias pueden ser positivas y negativas, lo que explica la amplia propagación de dichas variantes en el acervo genético.
Los genes no son nunca «genes de enfermedad» y, además, la mayoría de las enfermedades más habituales no están relacionadas con genes perjudiciales, sino que están influidas por el efecto de genes completamente normales que actúan de manera conjunta con el ambiente.
Cronología:
1965: Mendel presenta las leyes de la herencia
1993: Descubrimiento de la mutación de la enfermedad de Huntington
1995: Descubrimiento de las mutaciones BRCA1 y BRCA2
2001: Finalización del primer boceto del genoma humano
La idea en síntesis: no hay genes «de» las enfermedades