47 Epigenética

Marcus Pembrey: «Estamos cambiando nuestro concepto de la herencia. En el desarrollo y la vida normales, no podemos separar los genes de los efectos ambientales, tan entrelazados están entre sí».

En el otoño de 1944, los trabajadores de los ferrocarriles de Holanda, un país en aquel entonces bajo la ocupación alemana, fueron a la huelga para ayudar así al avance de los aliados. Tras el fracaso inicial del ataque británico y norteamericano, los nazis tomaron represalias imponiendo un embargo alimentario de consecuencias devastadoras. Durante el período de hambruna subsiguiente, al menos 20.000 ciudadanos holandeses murieron de inanición o debido a malnutrición.

Los efectos del «invierno de hambre» se prolongaron más allá de la liberación del país, en 1945. Las mujeres que estaban embarazadas durante la hambruna tuvieron hijos con un elevado riesgo de sufrir una amplia gama de problemas de salud, como diabetes, obesidad y enfermedades cardiovasculares. En algunos casos, incluso los nietos de estas mujeres todavía tenían más posibilidades de las normales de nacer con bajo peso corporal. A pesar de que los problemas de salud que sufrieron las personas de la primera generación podían quedar explicados por la malnutrición durante el embarazo de sus madres, Holanda ya era un paraíso rico cuando nacieron las pertenecientes a la segunda generación: persistía todavía un efecto hereditario.

En la ciudad de Överkalix, en el norte de Suecia, se mantienen con orgullo registros históricos meticulosos de las cosechas, los partos y los fallecimientos, lo que permitió a Marcus Pembrey, del Institute of Child Health londinense, realizar un estudio detallado de la disponibilidad de alimentos y de la esperanza de vida. Este investigador observó que, cuando los niños se criaban en períodos de abundancia, sus nietos tenían más posibilidades de fallecer a edades tempranas. En un análisis más detallado, se constató que este hecho reflejaba la predisposición a la diabetes y a la cardiopatía, confirmando al mismo tiempo que el efecto sólo se transmitía por la línea paterna.

Los dos ejemplos citados sugieren que la salud de las personas puede estar influida por la dieta de sus abuelos. No obstante, según la teoría evolutiva ortodoxa este efecto debería ser imposible. Las características adquiridas no pueden ser hereditarias; ésta fue la «herejía» de Lamarck, rechazada de pleno a partir de Darwin.

Memoria genética Las experiencias holandesa y sueca se pueden explicar a través del fenómeno denominado epigenética, mediante el cual el genoma parece «recordar» ciertas influencias ambientales a las que ha estado expuesto. Normalmente, los efectos epigenéticos actúan sólo sobre las células somáticas del cuerpo adulto, desactivando genes o ajustando su actividad. Sin embargo, algunos de estos efectos también pueden actuar sobre los espermatozoides y los óvulos, de manera que las generaciones siguientes los heredan. A pesar de todo, las características adquiridas pueden, en ocasiones, heredarse.

La epigenética debe su prefijo al griego, y significa «sobre» o «en», y generalmente depende de dos mecanismos. Uno es la metilación (proceso que ya vimos en el capítulo 29), que silencia los genes mediante la adición de parte de una molécula denominada grupo metilo a la base citosina (C) del ADN. El segundo es la modificación de la cromatina, la combinación de ADN e histonas (un tipo de proteínas) que constituye los cromosomas. Las modificaciones en la estructura de la cromatina pueden influir en la disponibilidad de genes para la transcripción en el ARN mensajero y en las proteínas, y también en qué genes deben quedar fuera de juego. En ningún caso se altera la secuencia real del ADN, pero las modificaciones en su organización pueden transmitirse de una célula a su descendencia.

Estos procesos epigenéticos son clave para el crecimiento, el desarrollo y el metabolismo normales. Todas las células contiene el conjunto completo de instrucciones genéticas necesarias para la constitución de todos los tipos de tejidos, y la epigenética determina cuáles de estas instrucciones se ofrecen y ejecutan en cada caso. La epigenética garantiza el silenciamiento en el organismo adulto de los genes que son necesarios para las rápidas divisiones celulares del embrión, de manera que no puedan causar cáncer, al tiempo que controla los patrones de expresión genética que indican a una célula si pertenece, por ejemplo, al riñón o al cerebro.

La epigenética también permite que la cultura guíe la naturaleza al modificar la forma con la que los genes actúan sobre el cuerpo en respuesta a los factores ambientales. Este hecho ha quedado claramente demostrado en experimentos con ratones: las modificaciones en la dieta de las hembras embarazadas influyen en el color del pelo de sus descendientes al transformar la forma de metilación de sus genes. Así, este efecto podría explicar la sorprendente observación de que muchos animales clonados presentan diferencias en el color y en las manchas respecto a sus progenitores. A pesar de que los genomas son idénticos, los «epigenomas» no lo son.

Normalmente, estas modificaciones epigenéticas se eliminan del genoma durante el desarrollo embrionario, de manera que no se transmiten a la descendencia. Sin embargo, en ocasiones pueden ser retenidas, y ello hace que los efectos ambientales sobre la salud y el comportamiento se transmitan a lo largo de generaciones. Esto podría explicar lo ocurrido en Holanda y Suecia.

La importancia del epigenoma Tal como ha ocurrido con las variaciones en el número de copias y el «ADN basura», la ciencia está empezando a asumir que los efectos epigenéticos son tan importantes para la biología como las mutaciones genéticas convencionales. Por ejemplo, la epigenética desempeña una función destacada en el cáncer. Sabemos que diversos productos químicos son carcinógenos, a pesar de no ser mutágenos que alteren directamente el ADN. Estos productos provocan efectos epigenéticos, silenciando genes de supresión tumoral importantes o modificando la estructura de la cromatina, que hacen que los oncogenes manifiesten una mayor actividad.

Los efectos epigenéticos también son los responsables de que, cuando las células cancerosas se dividen, sus células hijas también lo sean. La definición de los mecanismos a través de los que actúan estos procesos podría abrir la puerta a una nueva estrategia en la medicina oncológica. El primer medicamento antineoplásico que actúa a través de la eliminación de la metilación, Vidaza® (principio activo, azacitidina), fue aprobado por la Food and Drug Administration estadounidense en 2004.

El Proyecto Epigenoma Humano, iniciado recientemente por un consorcio europeo, podría facilitar la introducción de más tratamientos epigenéticos en medicina. Esta ambiciosa iniciativa pretende identificar todos los posibles patrones de metilación de cada gen en todos los tipos de tejidos humanos. En un proyecto preliminar ya se ha conseguido este objetivo respecto al denominado complejo principal de histocompatibilidad, un conjunto de genes que se localizan en el cromosoma 6 y que participan en la respuesta inmunitaria.

Una vez identificados estos puntos de metilación, sería posible relacionar sus variaciones con las distintas enfermedades, de manera muy similar a lo que ocurre con los SNP. De esta forma, los médicos podrían llegar a considerar que el epigenoma de un paciente tiene más utilidad que su genoma. Tal como ha demostrado la historia de los primeros tiempos de la terapia génica, el código genético ofrece dificultades extraordinarias para su corrección en los organismos vivos; sin embargo, la metilación se podría deshacer de forma comparativamente sencilla. Muchos de los medicamentos que se utilicen en el futuro podrían estar diseñados para aprovechar este método natural de control genético, con el objetivo de eliminar y prevenir las enfermedades.

La idea en síntesis: el genoma puede recordar