46 Variaciones en el número de copias

Matthew Hurles: «Todos nosotros poseemos un patrón específico de ganancias y pérdidas de segmentos completos del ADN. Ahora nos damos cuenta de la inmensa contribución de este fenómeno a las diferencias genéticas entre los individuos».

Es frecuente escuchar que los seres humanos somos genéticamente idénticos en un 99,9%. La secuenciación del genoma humano reveló que, mientras que el genoma contiene 3.000 millones de pares de bases de ADN, sólo unos 3 millones (el 0,1%) varían en su secuencia. Estas modificaciones de una sola letra son los polimorfismos de nucleótido único (SNP, single nucleotide polymorphisms). Parece que una pequeña variación genética debe recorrer un largo camino.

En realidad, los SNP no son el único elemento de variación en los genomas. Los genes completos y los fragmentos de genes también pueden presentar duplicación, deleción, inversión e inserción en el genoma. En 2006 se observó que este nuevo tipo de variaciones era extremadamente frecuente, y que tiene tanta relación con la biología y la salud como las variaciones de tipo convencional.

Las variaciones en el número de copias, o variaciones estructurales, demuestran que la diferencia genética promedio entre dos personas no es del 0,1%, un cálculo en función de las variaciones de los SNP, sino tres veces superior, del 0,3% o más, y puede explicar en parte las razones por las que un número tan escaso de SNP puede dar lugar a una diversidad humana tan amplia. Este descubrimiento ha obligado a reconsiderar la forma con la que el ADN hace que todos nosotros, y también nuestra especie, seamos únicos.

Duplicaciones y deleciones El modelo estándar de la genética señala que todos heredamos dos copias de la secuencia genética, una de cada progenitor. Sin embargo, un equipo de investigación dirigido por Matthew Hurles, del Wellcome Trust Sanger Institute, y por Charles Lee, de Harvard Medical School, ha demostrado, al estudiar con detalle los genomas de 270 personas que participaron en el Proyecto HapMap (lo vimos en el capítulo 19), que el paradigma de la copia doble no es universal en absoluto.

En aproximadamente el 12% del genoma, había grandes porciones de ADN (cuyo tamaño oscilaba entre 10.000 y 5 millones de pares de bases) que se repetían ocasionalmente o que podían incluso no existir. Aunque la mayor parte de las personas posee dos copias de estas secuencias, algunos individuos sólo tienen una y otros no tienen ninguna, al tiempo que también hay personas con varias copias (hasta cinco o diez en algunos casos). Además, las secuencias de ADN también se pueden insertar en localizaciones diferentes de las habituales, o bien estar invertidas (se leen al revés). El genoma muestra variaciones considerables en su estructura y también en su orden de lectura.

Algunos segmentos del ADN humano muestran en ocasiones duplicación o deleción, como ocurre con la copia extra del cromosoma 21 que causa el síndrome de Down. Sin embargo, estas modificaciones se consideraban raras y de consecuencias graves. Ahora sabemos que las variaciones de este tipo son frecuentes: más, de hecho, que las correspondientes a los SNP convencionales.

A veces, este tipo de variaciones estructurales tiene un carácter trivial; en lo que se refiere a los SNP, algunas modificaciones no introducen ninguna diferencia respecto a la función genética. Sin embargo, también pueden estar relacionadas con alteraciones de la fisiología o con modificaciones en la susceptibilidad a las enfermedades, y también podrían explicar las diferencias entre las especies. Si consideramos las variaciones en el número de copias, sólo compartimos el 96-97% de nuestro ADN con los chimpancés, y no el 99% estimado si consideramos únicamente el orden de lectura.

Número de copias y enfermedad Las implicaciones más interesantes de la variación en el número de copias se relacionan con sus consecuencias en la enfermedad. Ahora que los científicos son conscientes de que vale la pena considerar las variaciones en el número de copias, están empezando a desvelarse todo tipo de asociaciones entre la salud individual y los fenómenos de deleción, duplicación, inserción e inversión del ADN.

Parece que las personas con un elevado número de copias del gen CCL3L1 tienen una susceptibilidad menor a la infección por el VIH. A pesar de que no sabemos con precisión cuáles son las razones, una de las hipótesis propuestas es la de que las copias extra estimulan la producción de una proteína significativa para la resistencia al VIH. Todo ello abre nuevos enfoques de estrategias para tratar el virus y prevenir su diseminación.

Otras variaciones son las correspondientes a los genes FCGR3B, en las que un número escaso de ellos predispone al lupus, una enfermedad autoinmunitaria; por otra parte, las variaciones por repetición en el gen que codifica el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, epidermal growth factor receptor) son frecuentes en los pacientes que sufren carcinoma pulmonar no microcítico. Los individuos originarios del sureste asiático poseen con frecuencia múltiples copias de otro gen que ofrece cierto grado de protección frente a la malaria. En el estudio de las variaciones estructurales de los genes que se expresan en el cerebro, se han observado posibles asociaciones con 17 enfermedades del sistema nervioso, incluyendo las de Parkinson y Alzheimer.

Las variaciones en el número de copias también ofrecen información respecto a los orígenes genéticos de la esquizofrenia y el autismo. En los estudios que se han llevado a cabo con gemelos y con grupos familiares, ambas enfermedades muestran una transmisión hereditaria notable, aunque la búsqueda de las variantes genéticas y las mutaciones responsables ha tenido poco éxito. En otros estudios, muchos de ellos dirigidos por Jonathan Sebat, se ha observado que están a menudo implicadas las variaciones en el número de copias, sobre todo en los casos esporádicos que se observan en personas que carecen de antecedentes familiares de estas enfermedades.

Las deleciones y las duplicaciones en ciertos «puntos calientes» del genoma son mucho más frecuentes entre los niños que sufren enfermedades del espectro autista que en la población general. Muchos de estos pacientes presentan variaciones que sus progenitores, libres de enfermedad, no tienen. En lo relativo a la esquizofrenia, el grupo de Sebat ha observado variaciones infrecuentes en el número de copias en un 15% de los individuos que desarrollan la enfermedad mental durante la edad adulta, y en el 20% de quienes presentan los primeros síntomas durante la adolescencia, en comparación con el 5% de los controles sanos. Muchas de las modificaciones en el número de copias que influyen en ambas enfermedades pueden ser específicas para los portadores, lo que explicaría la gran dificultad para establecer sus causas genéticas.

Estos descubrimientos están modificando la contemplación científica de la diversidad genética. Tal como ha señalado Hurles: «La variación que habían observado antes los investigadores era simplemente la punta del iceberg; la mayor parte de la variación estaba oculta».

La idea en síntesis: los genes presentan variaciones en su estructura y también en su orden de lectura