XII.7. Terapia génica

En la terapia génica se insertan en una célula fragmentos de ADN que contienen el código para una determinada proteína (un gen). Después, la célula produce el nuevo producto génico, la nueva proteína, que actúa como medicamento. Hasta hace poco pensábamos que esta nueva terapia, aplicada sólo recientemente en células cultivadas y en animales de experimentación, aún estaba lejos de ser utilizada en el tratamiento clínico de enfermedades del sistema nervioso. Sin embargo, en poco tiempo la terapia génica empezó a probarse con pacientes de alzhéimer.

El grupo de investigación de Mark Tuszynski de San Diego ha sido el primero en aplicar la terapia génica a la enfermedad de Alzheimer. Han hecho producir en las células el factor de crecimiento del nervio (FCN, o NGF por sus siglas en inglés) como posible medicamento. De ese modo han tratado una de las áreas cerebrales importantes para la memoria, el núcleo basal de Meynert (NBM, figura 24). Las células del NBM se encuentran en la base del cerebro. Se encargan de garantizar la producción de un neurotransmisor, la acetilcolina, en toda la corteza cerebral. Ese neurotransmisor es importante para la memoria. Las células del NBM se vuelven menos activas durante el envejecimiento y mucho menos activas en la enfermedad de Alzheimer. Tuszynski demostró primero que la terapia génica con FCN podía recuperar la actividad de las neuronas en el NBM en monos Rhesus viejos. Para ello tomó algunas células dérmicas, los fibroblastos, y realizó un cultivo extracorpóreo. Después insertó el gen FCN en el interior de esas células y, a continuación, las trasplantó al cerebro de los viejos primates, cerca del NBM. Estas células dérmicas produjeron FCN en los monos Rhesus al menos durante un año y repararon la actividad de las células del NBM.

En los pacientes de alzhéimer se siguió el mismo procedimiento. Para la primera fase de esta nueva terapia se procedió a seleccionar a ocho pacientes con esta patología que estaban en un estadio tan incipiente de la enfermedad que incluso pudieron hacerse una idea del experimento y dar su consentimiento formal. El objetivo de la fase I del estudio era comprobar si la nueva terapia era bien tolerada. Para ello se cultivaron las primeras células dérmicas del paciente de forma extracorpórea, los fibroblastos que contenían el gen FCN, y se utilizó un virus como medio de transporte. El virus era inocuo, de modo que aún podía penetrar en la célula junto con el gen FCN, pero ya no podía multiplicarse y, por tanto, no podía causar ninguna enfermedad. Esas células productoras de FCN fueron inyectadas cerca del NBM durante una intervención cerebral. La operación se llevó a cabo con unos aparatos que permitían ver con gran precisión en qué zona del cerebro se hallaba la punta de la aguja, método estereotáxico, un «Tom Tom cerebral», como la llamó el geriatra Bert Keizer.

La operación de los dos primeros pacientes no tuvo en absoluto un desarrollo óptimo. Como es habitual en las intervenciones cerebrales estereotáxicas, los pacientes no estaban bajo los efectos de la anestesia. Se les administraron calmantes, pero se movieron cuando les inyectaron las células, provocando una hemorragia cerebral y una parálisis unilateral. Uno de los pacientes se recuperó de la parálisis, el otro falleció al cabo de cinco meses a causa de una complicación que no tenía nada que ver con la intervención ni con la terapia génica, una embolia pulmonar y un paro cardíaco. Después de esta experiencia, se procedió a inyectar las células bajo anestesia general y no volvieron a producirse las complicaciones causadas por los movimientos de los pacientes. Mediante la tomografía por emisión de positrones se observó que la corteza cerebral estaba más activa después de la operación. Algunos defendieron que la pérdida de la memoria en los pacientes con alzhéimer tratados con terapia génica se produjo a la mitad de velocidad que en los otros. Sin embargo, se trata de un estudio en la fase I y, por tanto, aún no es una investigación bien controlada. En el cerebro del paciente que falleció a los cinco meses se halló un efecto estimulante en las neuronas del NBM; eso da esperanzas de que la terapia génica llegue a funcionar.

Habrá que esperar para conocer los efectos y las reacciones adversas de esta terapia. En cualquier caso, en Suecia ya se había tratado antes a tres pacientes de alzhéimer con FCN infundiéndoles este factor de crecimiento en las cavidades cerebrales mediante pequeñas bombas. Hubo que detener estos experimentos porque los efectos del FCN en las funciones de memoria no eran significativos, pero ocasionaba dolores crónicos y pérdida de peso como reacciones adversas. Es de esperar que el FCN producido por las células que Tuszynski infundió en el tejido cerebral permanezca en un punto adecuado y no provoque estos efectos secundarios. Hemos descubierto que el NBM de los pacientes de alzhéimer presentaba una sensibilidad mucho menor al FCN, aunque desconocemos si eso puede ocasionar algún problema. El siguiente paso que Tuszynski dará será inyectar FCN directamente en el cerebro sirviéndose de otro virus, porque es probable que esta técnica sea más efectiva.

Al final de 2009 se difundió la noticia de que dos jóvenes que padecía adrenoleucodistrofia (ALD) habían sido curados mediante la terapia génica. En esta enfermedad hay un defecto de la proteína ALD causado por una mutación, de modo que los ácidos grasos no son eliminados, sino que se acumulan en la mielina que rodea las fibras nerviosas del cerebro provocando graves trastornos en las funciones cerebrales. Esta enfermedad se hizo famosa a raíz de la película El aceite de la vida, en la que el padre de un paciente con esta disfunción intenta curarlo, finalmente en vano, mediante una mezcla de aceites. En las células madre que fueron aisladas en la médula ósea de esos niños se les infundió un ALD intacto con ayuda de un virus (lentivirus), y después las células modificadas fueron devueltas a la médula ósea. Aún se desconoce de qué manera estas células modificadas previenen los defectos cerebrales, pero el caso es que han pasado dos años y los dos pequeños de siete años siguen estando bien.

Muchos laboratorios están trabajando en el desarrollo de la terapia génica para diversas enfermedades. En nuestro laboratorio, el profesor Joost Verhaagen trabajó en una terapia génica para reparar los daños de la médula espinal adulta. Aún está lejos el momento en que puedan repararse las lesiones medulares y los ictus aplicando la terapia génica, con todo, los resultados favorables en experimentos realizados con animales apuntan a su potencial eficacia. Con el propósito de hacer crecer las fibras nerviosas dañadas, varios tipos de células fueron provistas del FCN y a continuación se insertaron en el punto donde se había producido la lesión medular. Además, se inhibieron los factores que desactivaban el crecimiento de las fibras nerviosas en la médula espinal dañada. Por lo que respecta a este factor, se ha producido un nuevo avance, porque el profesor Martin Schwab, de Zúrich, después de resultados muy prometedores en los ensayos con animales, está intentando neutralizar con ayuda de anticuerpos una proteína que, en el caso de las lesiones medulares recientes, interfiere en el proceso de regeneración de las fibras nerviosas.

Las investigaciones más avanzadas en el desarrollo de la terapia génica para las enfermedades relacionadas con el sistema nervioso se dan en el campo de la oftalmología. Niños que padecen la enfermedad de Leber (un tipo de ceguera congénita), ya ven mal desde el nacimiento y los pacientes adultos están completamente ciegos. La causa se debe a la mutación de un gen. La terapia génica ha demostrado ser eficaz en perros que tenían esta enfermedad. Seguidamente se ha realizado un estudio de fase I con tres jóvenes que tenían la retina seriamente dañada para ver si la terapia génica, con un fragmento de ADN para el gen ausente, era segura. El resultado ha sido positivo y no se han dado efectos secundarios relevantes en la nueva terapia. Uno de los pacientes logró una mejora sorprendente en la visión. A diferencia del período anterior a la intervención, el paciente podía volver a distinguir los objetos en la penumbra. Ahora va a tratarse del mismo modo a niños que han nacido con la forma de ceguera congénita de Leber y cuya retina aún está relativamente intacta. Gracias a la terapia génica se han curado monos daltónicos. A las cinco semanas de tratamiento el efecto era mesurable. Al cabo de un año y medio, ya eran capaces de distinguir los colores.

Los primeros estudios clínicos con la terapia génica en pacientes dementes y ciegos auguran el comienzo de una nueva era para los posibles tratamientos de las enfermedades cerebrales de los humanos. En el pasado la terapia génica disparó la alarma general al causar la muerte de un paciente joven y provocar leucemia en varios niños. Sin embargo, en la actualidad esta técnica ha logrado avances muy prometedores.