Notes
[001] Per bit em refereixo a un concepte bastant complex; no només al conegut bit de l’estructura cibernètica, sinó també a una idea més genèrica i misteriosa segons la qual tota la informació complexa de la naturalesa es pot descriure o codificar com una suma d’elements discrets que només poden tenir un estat «activat» o un estat «desactivat». Es pot trobar una definició més completa d’aquest concepte, i de la seva repercussió en les ciències naturals i la filosofia, a Information: A History, a Theory, a Flood, de James Gleick. Aquesta teoria va ser exposada de forma molt suggerent pel físic John Wheeler pels volts del 1990: «Cada partícula, cada camp de força, fins i tot el contínuum espai-temps mateix, deu del tot la seva funció, el seu significat i la seva mateixa existència […] a respostes a preguntes de “sí o no”, a alternatives binàries, a bits […]; en una paraula, que totes les coses físiques es basen en la teoria de la informació». El bit és una invenció humana, però la teoria de la informació digitalitzada que hi ha implícita és una llei natural plena de bellesa. [Torna]
[002] En alguns bacteris, els cromosomes poden ser circulars [Torna]
[003] Alguns temes, com per exemple els organismes genèticament modificats (els organismes transgènics), el futur de les patents genètiques, l’ús dels gens per descobrir medicaments o fer-ne biosíntesi, o la creació de noves espècies genètiques, mereixen un llibre a part, i queden fora de l’abast d’aquest volum. [Torna]
[004] Aquí Darwin no va tenir en compte una cosa important. La variació i la selecció natural ofereixen una explicació convincent del mecanisme per mitjà del qual l’evolució pot tenir lloc dintre d’una espècie, però no expliquen la formació de les espècies per se. Perquè aparegui una espècie nova, els organismes han de deixar de poder reproduir-se de manera viable entre ells. Això acostuma a passar quan els animals estan separats l’un de l’altre per alguna barrera física o una altra forma d’aïllament permanent, cosa que acaba conduint a la incompatibilitat reproductiva. Més avall reprendrem aquesta idea. [Torna]
[005] Darwin no sabia ben bé com es formaven aquestes varietats, un altre fet sobre el qual també tornarem a parlar més endavant. [Torna]
[006] L’aïllament geogràfic hauria pogut resoldre part del problema del «pinsà gris», perquè hauria restringit l’encreuament entre variacions concretes, però hauria continuat sent incapaç d’explicar per què tots els pinsans d’una única illa no s’anaven confonent de mica en mica fins a tenir tots característiques idèntiques. [Torna]
[007] En aquests estudis, a Mendel li va resultar d’una gran ajuda l’interès tradicional que la pagesia de Brno i rodalia tenia per la millora vegetal. L’abat, Cyril Knapp, també va interessar-se pels experiments d’hibridació. [Torna]
[008] Uns quants estadístics han examinat les dades originals de Mendel i l’han acusat d’haver falsejat els resultats. Les xifres i les proporcions de Mendel no només eren exactes, sinó massa perfectes i tot. Era com si en els experiments no s’hagués trobat amb cap error natural o estadístic, cosa que era una possibilitat inversemblant. Vist des del present, és improbable que Mendel falsegés l’estudi deliberadament; és més probable que elaborés una hipòtesi a partir dels seus experiments inicials, i que utilitzés els experiments posteriors per validar-la; és a dir, que parés de comptar i classificar els pèsols de seguida que va veure que es conformaven a les proporcions i els valors esperats. Aquest mètode, tot i ser poc convencional, no era inhabitual en aquella època, però també reflecteix la ingenuïtat científica de Mendel. [Torna]
[009] ¿Sabia Mendel que tractava de descobrir les lleis generals que governen l’herència, o bé es limitava a mirar d’entendre la naturalesa de la hibridació de la pesolera, com afirmen alguns historiadors? La resposta es podria trobar als documents de Mendel mateix. No es pot negar que desconeixia absolutament l’existència d’un «gen»; però, segons les seves pròpies paraules, feia els seus experiments «per descobrir les relacions que hi ha entre les formes dels híbrids i les […] dels seus progenitors», i per entendre la «unitat en el pla del desenvolupament de la vida orgànica». De fet, Mendel arriba a fer servir el verb «heretar» en el seu assaig. Per a un servidor, si més no, es fa difícil negar que Mendel tenia consciència del gran abast del seu treball, i que pretenia descobrir la base material i les lleis de l’herència. [Torna]
[010] Podria ser que els «mutants» de De Vries fossin en realitat fruit de retroencreuaments, més que no varietats sorgides de forma espontània. [Torna]
[011] Alguns historiadors han posat en dubte l’anècdota de la «conversió» de Bateson a la teoria de Mendel durant un viatge amb tren. És una cosa que s’explica sovint a les seves biografies, però ho podrien haver exagerat alguns dels estudiants de Bateson per fer-ho més espectacular. [Torna]
[012] Fins i tot, l’estatura mitjana dels fills de pares excepcionalment alts tendia a ser lleugerament inferior que la del pare —i més pròxima a la mitjana de la població—, com si una força invisible tibés sempre les característiques extremes cap al centre. Aquest descobriment —anomenat regressió estadística— podia tenir un efecte important sobre la ciència de la medició i el concepte de variància. Va ser l’aportació més gran que Galton va fer a l’estadística. [Torna]
[013] Sens dubte, el llegat històric de l’esclavitud va ser també un factor important en el desenvolupament de l’eugenisme nord-americà. Ja feia molt que els eugenistes blancs dels Estats Units tremolaven de por que els esclaus africans, amb els seus gens inferiors, es poguessin entroncar amb blancs i els contaminessin el patrimoni genètic; però les lleis que s’havien promulgat durant la dècada del 1860 per impedir els matrimonis interracials havien apaivagat en part aquests temors. Els immigrants blancs, en canvi, no eren tan fàcils d’identificar i de separar, i a la dècada del 1920 van fer augmentar les inquietuds sobre la contaminació ètnica i el mestissatge. [Torna]
[014] Part de la investigació la va fer també a Woods Hole, on cada estiu Morgan traslladava el laboratori. [Torna]
[015] Els primers experiments sobre incompatibilitat reproductiva i aparició d’espècies es van realitzar abans dels experiments de selecció, però Dobzhansky i els seus alumnes van continuar investigant en tots dos camps durant les dècades del 1940 i el 1950. [Torna]
[016] Sewall Wright, J. B. S. Haldane i uns quants altres biòlegs han fet també aportacions a la «nova síntesi». Presentar una llista completa de tothom qui hi ha participat queda fora de l’abast d’aquest llibre. [Torna]
[017] Aquesta cita s’ha atribuït també a Rudolf Hess, lloctinent de Hitler. [Torna]
[018] Ploetz es va unir als nazis durant la dècada del 1930. [Torna]
[019] El psicòleg nord-americà Curtis Merriman i l’oftalmòleg alemany Walter Jablonski també van portar a terme estudis semblants amb bessons a la dècada del 1920. [Torna]
[020] El nombre exacte fa de mal dir. Vegeu Gerald L. Posner i John Ware, Mengele. The Complete Story [Mengele. El médico de los experimentos de Hitler en traducció castellana] per tenir una idea de l’abast dels experiments de Mengele amb bessons. [Torna]
[021] L’«espina dorsal» de l’ADN i l’ARN està formada per una cadena de sucres i fosfats enllaçats entre ells. A l’ARN, el sucre és la ribosa; d’aquí li ve el nom d’àcid ribonucleic (ARN). A l’ADN, el sucre és lleugerament diferent, i s’anomena desoxiribosa; d’aquí el nom d’àcid desoxiribonucleic (ADN). [Torna]
[022] Els experiments realitzats per Alfred Hershey i Martha Chase el 1952 i el 1953 també van confimar que l’ADN era el portador de la informació genètica. [Torna]
[023] L’hemoglobina té moltes formes, i n’hi ha que són específiques del fetus. Aquí es fa referència a la forma més comuna i més estudiada, que es troba abundantment a la sang. [Torna]
[024] L’any 1951, molt abans que el nom de James Watson esdevingués familiar arreu del món, la novel·lista Doris Lessing va fer una caminada de tres hores amb el jove científic, a qui coneixia a través de l’amic d’un amic. Durant tota la caminada, pels erms i les molleres dels voltants de Cambridge, només va parlar ella; Watson no va obrir la boca. Al final de la caminada, «esgotada, amb ganes de fugir i prou», Lessing va sentir per fi pronunciar alguna paraula al seu acompanyant: «¿Saps què passa? És que només tinc una persona amb qui puc parlar». [Torna]
[025] En els seus estudis inicials sobre l’ADN, Franklin no estava convençuda que les imatges dels rajos X representessin una hèlix, segurament perquè treballava amb la forma seca de l’ADN. Franklin i l’estudiant que l’ajudava, fins i tot, havien arribat a fer córrer una nota jocosa anunciant la «mort de l’hèlix». A mesura que anava obtenint imatges més bones, però, va començar a representar-se mentalment l’hèlix amb els fosfats a fora, tal com va escriure a les seves notes. Watson va comentar a un periodista que l’error de Franklin havia sigut analitzar les dades sense passió: «No vivia l’ADN». [Torna]
[026] ¿Era d’ella, però, aquesta fotografia? Posteriorment Wilkins va assegurar que la fotografia l’hi havia donat Gosling, el becari de Franklin, i que per tant en podia fer el que li vingués de gust. Franklin estava a punt de deixar el King’s College per anar a treballar al Birkbeck College, i Wilkins es va imaginar que abandonava el projecte de l’ADN. [Torna]
[027] Aquest concepte de «gen» es modificarà i ampliarà al llarg de les pàgines següents. Un gen és més que un conjunt d’instruccions per sintetitzar proteïnes, però els experiments de Beadle i Tatum van explicar el mecanisme bàsic de funcionament del gen. [Torna]
[028] Un equip de Harvard dirigit per James Watson i Walter Gilbert també va trobar l’«ARN intermediari» l’any 1960. Els assajos de Watson/Gilbert i Brenner/Jacob es van publicar a Nature l’un al costat de l’altre. [Torna]
[029] Aquesta hipòtesi del «codi de triplets» va quedar també avalada per la matemàtica elemental. Si es feia servir un codi de dues lletres —és a dir, que dues bases d’una seqüència (AC o TC) codifiquessin un aminoàcid d’una proteïna— només es podien obtenir setze combinacions, insuficients per tant per representar tots vint aminoàcids. Un codi basat en triplets permetia 64 combinacions, suficients per a tots vint aminoàcids i amb unes quantes de més a més per representar altres funcions de codificació, com ara d’«aturada» o d’«inici» d’una cadena proteica. Un codi de quatre bases hauria permès 256 permutacions, moltes més de les que calien per codificar vint aminoàcids. La naturalesa era malgastadora, però no tant. [Torna]
[030] En la formulació originària de Crick, la informació podia fluir «enrere» i passar d’ARN a ADN. Watson, però, va limitar el diagrama a un flux d’informació des de l’ADN a l’ARN, i de l’ARN a les proteïnes, que va ser el que més tard va rebre el nom de «dogma central». [Torna]
[031] L’alteració d’aquest aminoàcid la va descobrir Vernon Ingram, antic alumne de Max Perutz. [Torna]
[032] Monod i Jacob no es coneixien gaire; tots dos eren col·laboradors pròxims del genetista microbià André Lwoff. Jacob treballava a l’altre extrem de les golfes, fent experiments amb un virus que infectava E. coli. L’un i l’altre feien servir mètodes empírics superficialment diferents, però tots dos investigaven sobre la regulació gènica. Havien comparat resultats, i havien descobert amb sorpresa que tots dos estudiaven dos aspectes d’un mateix problema general, i durant la dècada del 1950 van fer part de les seves recerques en comú. [Torna]
[033] L’any 1957, Pardee, Monod i Jacob van descobrir que l’operó de la lactosa estava regulat per un sol interruptor general, una proteïna que va acabar rebent el nom de repressor. El repressor actuava com una mena de fermall molecular. Quan s’afegia lactosa al medi de cultiu, la proteïna repressora en percebia la presència, alterava l’estructura molecular i «alliberava» els gens de digestió i transport de la lactosa; és a dir, permetia l’activació dels gens i per tant capacitava la cèl·lula per metabolitzar la lactosa. Quan hi havia algun altre sucre, com per exemple glucosa, el fermall es mantenia intacte i no permetia l’activació dels gens de digestió de la lactosa. El 1966, Walter Gilbert i Benno Müller-Hill van aïllar la proteïna repressora de les cèl·lules bacterianes, amb la qual cosa van demostrar de manera concloent la hipòtesi de l’operó de Monod. El mateix any 1966, Mark Ptashne i Nancy Hopkins van aïllar un altre repressor, en aquest cas d’un virus. [Torna]
[034] A diferència de les tortugues cosmològiques, aquest concepte no és absurd. En principi, l’embrió unicel·lular té efectivament tota la informació genètica necessària per formar un organisme complet. La qüestió de com els circuits genètics seqüencials poden «fer realitat» el desenvolupament d’un organisme es tracta en un capítol posterior. [Torna]
[035] La replicació de l’ADN requereix moltes més proteïnes a part de la polimerasa d’ADN per fer que la seva recargolada doble hèlix es desplegui i per aconseguir que la informació genètica es copiï de forma precisa. D’altra banda, a les cèl·lules hi ha moltes polimerases d’ADN diferents, amb funcions lleugerament diverses. [Torna]
[036] La genetista Barbara McClintock va descobrir elements genètics que poden canviar de posició dintre del genoma, els anomenats «gens saltadors», cosa que li va reportar el premi Nobel l’any 1983. [Torna]
[037] El fet que el genoma també codifiqui gens per reparar els danys al genoma mateix va ser descobert per uns quants genetistes alhora, entre ells Evelyn Witkin i Steve Elledge. Witkin i Elledge, investigant per separat, van identificar tot un seguit de proteïnes que detectaven els danys de l’ADN i desencadenaven una reacció cel·lular per reparar o contenir el dany (si el dany era catastròfic, la divisió cel·lular s’aturava). Les mutacions d’aquests gens poden produir una acumulació de dany a l’ADN —i per tant més mutacions— que pot acabar conduint al càncer. La quarta R de la fisiologia del gen, imprescindible tant per a la supervivència com per a la mutabilitat dels organismes, podria ser «reparació». [Torna]
[038] Això suscita la pregunta de com van aparèixer els primers organismes asimètrics a la naturalesa. No ho sabem, i potser no ho sabrem mai. En algun moment de la història de l’evolució, un organisme es va desenvolupar separant les funcions d’una part del cos respecte a una altra. Potser un extrem mirava cap a unes roques, i l’altre mirava cap al mar. Un mutant afortunat va néixer amb la miraculosa capacitat de situar una proteïna a l’extrem bucal i no a l’extrem basal. La distinció entre boca i peu va proporcionar a aquest mutant un avantatge selectiu, perquè cada part asimètrica es podia especialitzar més en la seva funció concreta i així l’organisme s’adaptava més bé al medi. Els caps i les cues dels animals actuals procedeixen d’aquesta innovació evolutiva. [Torna]
[039] La funció de BCL2 de dificultar la mort va ser descoberta també per David Vaux i Suzanne Cory a Austràlia. [Torna]
[040] Traducció de Joan Sellent. (N. del t). [Torna]
[041] Si al genoma de l’SV40 s’hi afegeix un gen, ja no pot fer engendrar un virus perquè l’ADN esdevé massa llarg per cabre en la capa o embolcall víric. Tot i això, aquest genoma més llarg d’SV40, amb el gen forani incorporat de polissó, continua sent perfectament capaç d’introduir-se en una cèl·lula animal. Aquesta propietat del virus de transportar gens era la que Berg comptava poder utilitzar. [Torna]
[042] Aquest descobriment, que Mertz va fer conjuntament amb Ron Davis, va ser possible gràcies a la gran qualitat que casualment tenien els enzims com EcoR1. Mertz va veure que, si tallava el plasmidi bacterià o el genoma de l’SV40 amb EcoR1, les puntes es tornaven «enganxoses» totes soles, com peces complementàries de velcro, cosa que facilitava molt que s’unissin per formar híbrids gènics. [Torna]
[043] En particular, tant Darwin com Mendel havien fet de pont entre la biologia vella i la biologia nova. Darwin havia començat com a naturalista —col·leccionista de fòssils—, però posteriorment havia transformat del tot aquesta disciplina buscant el mecanisme que hi havia darrere de la història natural. Mendel, per la seva banda, havia començat com a botànic i naturalista, però havia capgirat aquella disciplina buscant el mecanisme que governava l’herència i la variació. Tant l’un com l’altre observaven la naturalesa buscant les causes profundes de la seva organització. [Torna]
[044] Watson va manllevar aquesta expressió antològica d’Ernest Rutherford, que, en una de les seves sortides característiques, havia afirmat una vegada: «La ciència, o és física o és filatèlia». [Torna]
[045] Aquestes biblioteques van ser concebudes i creades per Tom Maniatis en col·laboració amb Argiris Efstradiatis i Fotis Kafatos. A Harvard, Maniatis no havia aconseguit treballar en clonació genètica per dubtes sobre la seguretat de l’ADN recombinant. S’havia traslladat a Cold Spring Harbor per invitació de Watson per poder treballar en clonació genètica amb tranquil·litat. [Torna]
[046] Minkowski no en fa esment, però altres persones que eren al laboratori han escrit sobre l’experiment de l’orina semblant a melassa. [Torna]
[047] Més tard van agafar altres col·laboradors, com Richard Scheller, del California Institute of Technology. Boyer va incorporar al projecte dos investigadors, Herbert Heyneker i Francisco Bolívar. El City of Hope va incorporar-hi Roberto Crea, un altre químic especialitzat en ADN. [Torna]
[048] L’estratègia de Genentech en la síntesi de la insulina va ser també fonamental perquè pogués quedar relativament exempta dels protocols d’Asilomar. Al pàncrees humà, la insulina acostuma a sintetitzar-se com a proteïna contigua simple, i a continuació es parteix en dos fragments que queden enllaçats per reticulació. Genentech, en canvi, havia decidit sintetitzar les dues cadenes d’insulina, la A i la B, com a proteïnes separades i individuals, i enllaçar-les posteriorment. Com que les dues cadenes utilitzades per Genentech no eren un gen «natural» per separat, la síntesi no entrava en la moratòria federal que restringia la creació d’ADN recombinant amb gens «naturals». [Torna]
[049] Traducció de Miquel Desclot. (N. del t). [Torna]
[050] El nombre anormal de cromosomes en la síndrome de Down va ser descobert per Jérôme Lejeune l’any 1958. [Torna]
[051] També en altres parts del món la legalització de l’avortament va obrir de bat a bat les portes al diagnòstic prenatal. L’any 1967, a la Gran Bretanya, el parlament va aprovar una llei que declarava legal l’avortament, i durant la dècada del 1970 tant el nombre de diagnòstics prenatals com el d’interrupcions de l’embaràs van augmentar espectacularment. [Torna]
[052] L’any 1978, uns altres dos investigadors, Y. Wai Kan i Andrée Dozy, van descobrir un polimorfisme d’ADN a prop del gen de l’anèmia falciforme i el van fer servir per buscar el patró hereditari del gen de l’anèmia falciforme en malalts. Maynard Olson i els seus col·legues també van establir mètodes de cartografia gènica per mitjà de polimorfismes a finals de la dècada del 1970. [Torna]
[053] L’elevada prevalença del gen mutant de la fibrosi quística en les poblacions europees ha desconcertat durant dècades els especialistes en genètica humana. Si la fibrosi quística és una malaltia tan perniciosa, ¿per què el gen no s’ha eliminat per selecció natural? Hi ha estudis recents que postulen una teoria audaç: el gen mutant de la fibrosi quística podria proporcionar un avantatge selectiu en una infecció de còlera. En l’ésser humà, el còlera causa una diarrea greu i incontenible que va acompanyada d’una pèrdua accentuada de sal i d’aigua; aquesta pèrdua pot desembocar en deshidratació, desordre metabòlic i mort. Les persones amb una sola còpia del gen mutant de la fibrosi quística tenen una capacitat lleugerament menor de perdre sal i aigua a través de les membranes, i per tant estan relativament protegides de les complicacions més greus del còlera (cosa que es pot demostrar per mitjà de ratolins modificats genèticament). També en aquest cas la mutació en un gen pot tenir un efecte dual i circumstancial: potencialment beneficiós en el cas d’una còpia, i letal en el cas de dues còpies. Les persones amb una còpia del gen mutant de la fibrosi quística, doncs, haurien aconseguit sobreviure a les epidèmies de còlera europees. Quan dues persones amb aquesta característica es reproduïen, tenien una probabilitat entre quatre de tenir un fill amb dos gens mutants —i per tant amb fibrosi quística—, però l’avantatge selectiu era prou fort per mantenir el gen mutant de fibrosi quística en la població. [Torna]
[054] La tortuosa odissea intel·lectual —plena de pistes falses i marrades esgotadores, però també de dreceres inspirades— que va acabar revelant que el càncer era degut a l’alteració de gens humans endògens mereix un llibre per si sola. A la dècada del 1970, la teoria imperant sobre la carcinogènesi era que tots o quasi tots els càncers estaven causats per virus; però uns quants experiments pioners realitzats per diferents científics, entre ells Harold Varmus i J. Michael Bishop de la UCSF, van revelar, sorprenentment, que aquests virus desencadenaven el càncer alterant uns gens cel·lulars anomenats proto-oncogens. La susceptibilitat a desenvolupar càncers, doncs, ja era present en el genoma humà. El càncer apareix quan aquests gens muten, cosa que desencadena el creixement cel·lular desenfrenat. [Torna]
[055] Els segments d’ADN associats a un gen que reben el nom de promotors actuen com una mena d’interruptors «activadors» d’aquest gen. Aquestes seqüències contenen informació sobre el moment i el lloc en què correspon activar el gen. (L’hemoglobina, per exemple, només se sintetitza als glòbuls vermells). D’altra banda, hi ha segments d’ADN que contenen informació sobre el moment i el lloc en què correspon «desactivar» el gen. (Seria el cas dels gens de digestió de la lactosa, que en una cèl·lula bacteriana estan desactivats fins al moment en què la lactosa esdevé el nutrient principal). Un fet digne d’esment és que aquest sistema d’interruptors gènics d’activació i desactivació, descobert per primera vegada en els bacteris, és present a tot el món dels éssers vius. [Torna]
[056] Al final es va demostrar que la tècnica de Venter de seqüenciar les regions del genoma que codificaven proteïnes i ARN era una eina inestimable per als genetistes. El seu mètode va donar a conèixer parts del genoma que eren «actives», cosa que va permetre als genetistes correlacionar aquestes parts actives amb el conjunt del genoma. [Torna]
[057] Calcular el nombre de gens de qualsevol organisme no és gens fàcil, i exigeix establir uns quants supòsits fonamentals sobre la naturalesa i l’estructura del gen. Abans que les seqüenciacions genòmiques completes fossin una realitat, els gens s’identificaven per la funció que complien. Una seqüenciació genòmica completa, però, no té en compte la funció que pugui tenir un gen; és com identificar totes les paraules d’una enciclopèdia amb totes les seves lletres sense considerar el significat de cap de les paraules ni cap de les lletres. El nombre de gens es calcula examinant la seqüència genòmica i identificant-hi segments de la seqüència d’ADN amb aspecte de gens; és a dir, que continguin determinades seqüències reguladores i codifiquin una seqüència d’ARN, o bé que s’assemblin a altres gens trobats en altres organismes. De totes maneres, a mesura que se sàpiguen més coses sobre l’estructura i les funcions dels gens, segurament aquest nombre canviarà. Avui dia es creu que els cucs tenen uns 19.500 gens, però és un nombre que anirà variant en funció de tot el que es vagi descobrint de nou sobre els gens. [Torna]
[058] Traducció de Joan Sellent. (N. del t). [Torna]
[059] Wilson va treure aquesta idea transcendental de dos gegants de la bioquímica, Linus Pauling i Émile Zuckerkandl, que havien proposat una forma revolucionària de veure el genoma: no només com un compendi d’informació per formar un organisme individual, sinó també com un compendi d’informació sobre la història evolutiva de l’organisme, és a dir com un «rellotge molecular». Aquesta teoria també va ser elaborada pel biòleg evolutiu japonès Motoo Kimura. [Torna]
[060] Si l’origen d’aquest grup va ser l’Àfrica sud-occidental, com apunten uns quants estudis recents, aquests éssers humans devien encaminar-se sobretot cap a l’est i cap al nord. [Torna]
[061] Alguns càlculs més recents han situat la correlació entre bessons univitel·lins en 0,6-0,7. Quan en les dècades subsegüents alguns psicòlegs com Leon Kamin van revisar les dades de la dècada del 1950, es va veure que la metodologia utilitzada no era fidedigna i van posar-se en dubte els càlculs inicials. [Torna]
[062] Segurament aquest és l’argument genètic més sòlid a favor de la igualtat: no es pot conèixer el potencial genètic de cap ésser humà sense haver equiparat primer les condicions ambientals. [Torna]
[063] Traducció de Salvador Oliva. (N. del t.) [Torna]
[064] Amb uns desavantatges tan grans, d’entrada sembla un miracle que el sistema XY de determinació del sexe existeixi. ¿Com és que els mamífers van desenvolupar un mecanisme de determinació sexual desafavorit per aquests entrebancs tan evidents? ¿Com és que el gen que determina el sexe està contingut precisament en un cromosoma desaparellat i advers on és més probable que enlloc que sofreixi mutacions? [Nota de la revisora científica: De fet, l’any 2016 s’ha demostrat en ratolins que amb dos gens del cromosoma Y translocats en algun altre cromosoma es poden obtenir mascles viables i fèrtils. Seria necessari doncs, a més del gen SRY, el gen Eif2s3y]. Per respondre aquestes preguntes necessitem recular una mica i fer-nos una pregunta més bàsica: ¿per què va sorgir la reproducció sexual? ¿Per què, tal com Darwin es preguntava, els nous éssers havien de «formar-se per mitjà de la unió de dos elements sexuals en comptes de fer-ho per un procés de partenogènesi»? La majoria de biòlegs evolutius concorden que el sexe va sorgir per fer possible una reordenació genètica ràpida. Segurament no hi ha cap altra manera més ràpida de barrejar els gens de dos organismes que unint l’òvul i l’espermatozou corresponents. A més a més, també la formació de l’esperma i de les cèl·lules ovàriques fa que els gens es reordenin per mitjà de la recombinació gènica. La intensa reordenació de gens que té lloc durant la reproducció sexual incrementa la variabilitat; i la variabilitat genètica, per la seva banda, incrementa la capacitat d’adaptació i de supervivència en un medi que no para de canviar. L’expressió reproducció sexual, doncs, és del tot inapropiada. El sentit evolutiu de la sexualitat no és la «reproducció», perquè els organismes poden obtenir còpies millors de si mateixos —«reproduccions»— sense necessitat de la sexualitat. La sexualitat va sorgir per una raó més aviat oposada: per fer possible la recombinació. Ara bé, «reproducció sexual» i «determinació del sexe» no són una mateixa cosa. Per més que puguem reconèixer que la reproducció sexual té molts avantatges, podem continuar preguntant-nos per què la majoria dels mamífers fan servir el sistema XY de determinació del sexe. ¿Per què existeix el cromosoma Y, en concret? No ho sabem. Sabem que el sistema XY de determinació del sexe va sorgir en l’evolució fa uns quants milions d’anys. En els ocells, els rèptils i alguns insectes, el sistema és el contrari: la femella té dos cromosomes diferents, i el mascle té dos cromosomes idèntics. I encara, en altres animals, com alguns rèptils i els peixos, el sexe és determinat per la temperatura de l’òvul o per la mida d’un organisme amb relació als seus competidors. Es creu que aquests sistemes de determinació del sexe són anteriors en el temps al sistema XY dels mamífers. En tot cas, el motiu pel qual el sistema XY es va fixar en els mamífers —i es manté en ús— continua sent un misteri. Tenir dos sexes té alguns avantatges clars, com per exemple que mascles i femelles poden complir funcions especialitzades i tenir papers diferents en la reproducció; però tenir dos sexes no requereix per se un cromosoma Y. Podria ser que casualment l’evolució trobés en el cromosoma Y una solució expeditiva i matussera de determinació del sexe: situar el gen determinant del caràcter masculí en un cromosoma a part i posar-hi un gen potent perquè el reguli és innegablement una opció viable. Alguns genetistes creuen que el cromosoma Y pot continuar reduint-se, mentre que uns altres sostenen que es reduirà fins a un cert límit, conservant el gen de determinació del sexe masculí (SRY, de l’anglès sex-determining region Y) i altres gens essencials. [Torna]
[065] ¿I la «intersexualitat», és a dir el fet que alguns éssers humans neixin amb una anatomia o una fisiologia reproductives que no encaixen amb les definicions típiques del cos masculí o el cos femení? La intersexualitat ¿contradiu el supòsit d’un potent interruptor genètic binari que regula l’anatomia i la fisiologia sexuals? No. Recordem que SRY és al capdamunt d’una successió d’esdeveniments que produeixen o bé mascles o bé femelles: activa o desactiva els gens, i aquests gens, per la seva banda, activen i reprimeixen altres xarxes de gens per crear elements diversos de l’anatomia i la fisiologia reproductives i sexuals. Les variacions en aquestes xarxes descendents, en conjunció amb variacions ambientals i d’exposició (a hormones, per exemple), podrien causar variacions en l’anatomia reproductiva encara que al capdamunt del procés hi hagi un interruptor binari potent. En pàgines posteriors tornarem a tractar d’aquesta qüestió: la jerarquització en les xarxes genètiques, amb agents autònoms i potents al capdamunt i integradors i efectors més subtils a la base. [Torna]
[066] El fet d’haver tingut un medi intrauterí comú o d’haver rebut l’efecte d’algun agent nociu durant la gestació podria explicar en part aquesta concordança; però el fet que els bessons bivitel·lins també tinguin un entorn comú però presentin una concordança més baixa respecte als univitel·lins rebat aquesta teoria. La hipòtesi genètica queda també reforçada pel fet que els germans homosexuals presenten igualment un índex de concordança més alt que la població general (tot i que també més baix que els bessons univitel·lins). Potser altres estudis revelaran que hi ha una combinació de factors ambientals i genètics en la determinació de les inclinacions sexuals, però probablement els gens continuaran sent factors cabdals. [Torna]
[067] N’havien aparegut versions prèvies el 1984 i el 1987. [Torna]
[068] Dels estudis recents sobre atzar, identitat i genètica, potser el més revelador és el del laboratori d’Alexander van Oudenaarden, un biòleg del Massachusetts Institute of Technology especialista en cucs. Van Oudenaarden va utilitzar el cuc com a animal experimental per formular una de les preguntes més difícils sobre l’atzar i els gens: ¿per què dos animals que tenen el mateix genoma i viuen al mateix hàbitat —bessons perfectes— tenen destins diferents? Van Oudenaarden va estudiar una mutació d’un gen, skn-1, que té una «penetrància incompleta»; és a dir, que un cuc amb la mutació manifesta un fenotip (formació de cèl·lules a l’intestí) mentre que el seu bessó, amb la mateixa mutació, no el manifesta (les cèl·lules no es formen). ¿Què determina la diferència entre els dos cucs bessons? Els gens no, perquè tots dos cucs presenten la mateixa mutació al gen skn-1, i l’hàbitat tampoc, perquè tots dos han crescut i han viscut en les mateixes condicions exactament. ¿Com pot ser, doncs, que un mateix genotip causi un fenotip de penetrància incompleta? Van Oudenaarden va descobrir que el grau d’expressió d’un únic gen regulador, anomenat end-1, és el factor determinant principal. L’expressió d’end-1 —és a dir, el nombre de molècules d’ARN sintetitzades durant una fase concreta del desenvolupament del cuc— varia entre un cuc i un altre, segurament a causa d’efectes aleatoris o estocàstics (és a dir, l’atzar). Si el grau d’expressió ultrapassa cert llindar, el cuc manifesta el fenotip; si queda per sota del llindar, el cuc manifesta un fenotip diferent. El destí és un reflex de les fluctuacions aleatòries d’una sola molècula del cos d’un cuc. Se’n pot trobar una explicació més detallada a Arjun Raj et al., «Variability in gene expression underlies incomplete penetrance», Nature 463, núm. 7.283 (2010): 913-918. [Torna]
[069] Waddington va fer servir inicialment el terme epigènesi per descriure el procés pel qual l’embrió es desenvolupa a partir d’una sola cèl·lula («epigènesi» en referència a la gènesi d’un embrió a partir dels diferents tipus de cèl·lules —neurones, cèl·lules epitelials— que van sorgint successivament de la cèl·lula fecundada originària). Amb el pas del temps, però, el terme epigenètica es va acabar fent servir per referir-se a la forma en què les cèl·lules o els organismes poden adquirir alguns trets sense cap canvi de la seqüència en els gens; és a dir, per mitjà de la regulació genètica. L’ús més contemporani fa referència als canvis químics o físics en l’ADN que afecten la regulació genètica sense modificar la seqüència d’ADN. Alguns científics creuen que el terme epigenètica s’hauria d’utilitzar només per referir-se als canvis que són hereditaris, és a dir, que passen d’una cèl·lula a una altra i d’un organisme a un altre. El significat variable que ha tingut el terme epigenètica ha creat una gran confusió dintre de la disciplina. [Torna]
[070] Alguns científics han sostingut que l’estudi sobre la fam d’Holanda parteix d’una base subjectiva, perquè els pares amb desordres metabòlics (obesitat, per exemple) haurien pogut alterar els gustos alimentaris dels seus fills o canviar els seus hàbits d’alguna forma no genètica. Segons aquests crítics, el factor «transmès» d’una generació a una altra no és un senyal genètic sinó una elecció cultural o alimentària. [Torna]
[071] La tècnica de Gurdon de buidar l’òvul i inserir-hi un nucli fecundat ha trobat una aplicació clínica insospitada. Hi ha dones que tenen mutacions en els gens mitocondrials, és a dir, en els gens continguts als mitocondris o orgànuls productors d’energia que hi ha a l’interior de les cèl·lules. Recordem que tots els embrions humans hereten els mitocondris exclusivament de l’òvul, és a dir la cèl·lula sexual procedent de la mare, perquè l’espermatozou no conté cap mitocondri. Si la mare té alguna mutació en un gen mitocondrial, tots els fills que tingui poden estar afectats per la mutació. Les mutacions en aquests gens, que sovint afecten el metabolisme energètic, poden causar emaciació muscular, anomalies del cor i del sistema nerviós i la mort. En una interessant sèrie d’experiments realitzats el 2009, els genetistes i embriòlegs que hi van participar van proposar un mètode nou i audaç per estudiar aquestes mutacions mitocondrials maternes. Quan l’òvul ja ha quedat fecundat per l’espermatozou del pare, se n’extrau el nucli, que és injectat en un òvul amb mitocondris intactes («normals») d’una donant normal. Com que els mitocondris procedeixen de la donant, els gens mitocondrials femenins estan intactes, i els infants que neixen ja no tenen les mutacions de la mare. Els éssers humans nascuts fent servir aquesta tècnica tenen, doncs, tres progenitors. El nucli fecundat, format per la unió dels gàmetes de la «mare» i del «pare» (progenitors 1 i 2), aporta pràcticament tot el material genètic. El tercer progenitor —és a dir, la donant de l’òvul— aporta només els mitocondris, amb els gens mitocondrials. El 2015, després d’un prolongat debat de país, la Gran Bretanya va legalitzar la tècnica, i poc després naixien les primeres cohorts de «fills triparentals». Aquests infants són les primeres fites d’un camí inexplorat en la genètica humana, i, certament, uns éssers vius únics en tota la naturalesa. [Torna]
[072] El supòsit que les histones poguessin regular els gens havia sigut postulat per primera vegada a la dècada del 1960 pel bioquímic Vincent Allfrey, de la universitat Rockefeller. Tres dècades més tard —i a la mateixa institució, com si es tanqués un cicle—, els experiments d’Allis van confirmar la «hipòtesi de les histones» d’Allfrey. [Torna]
[073] Un gen regulador principal pot mantenir la seva acció sobre els gens diana, en bona part de forma autònoma, per mitjà d’un mecanisme conegut amb el nom de retroalimentació positiva o feedback positiu. [Torna]
[074] El genetista Tim Bestor i alguns dels seus col·legues sostenen que les marques de metilació de l’ADN serveixen sobretot per inactivar antics elements semblants a virus que hi ha continguts en el genoma humà, per inactivar cromosomes X (de la manera postulada per Lyon) i per marcar diferencialment alguns gens dels espermatozous o dels òvuls, de tal manera que un organisme sap i «recorda» quins gens procedeixen del pare i quins de la mare, un fenomen que es coneix amb el nom d’empremta genètica. Bestor creu que els estímuls ambientals no tenen un efecte significatiu sobre el genoma, i que les marques epigenètiques serveixen més aviat per regular l’expressió dels gens durant el desenvolupament i la impressió genètica. [Torna]
[075] Gràcies a estudis més recents i a mètodes més eficaços d’anàlisi de la metilació s’ha vist que entre els bessons les diferències són més petites. Es tracta d’una qüestió encara controvertida en què no para d’haver-hi canvis. [Torna]
[076] El genetista Mark Ptashne ha posat en qüestió tant la permanència d’aquestes marques epigenètiques com la naturalesa de la memòria conservada per aquestes marques. L’opinió de Ptashne, compartida per uns quants altres genetistes, és que les proteïnes mestres reguladores —descrites més amunt com interruptors moleculars— dirigeixen l’activació o la repressió dels gens. Les marques epigenètiques s’hi dipositen com a conseqüència de l’activació o la repressió gènica, i poden tenir un paper acompanyant en la regulació de l’activació o la repressió dels gens, però el control principal de l’expressió gènica el portarien a terme aquestes proteïnes mestres reguladores. [Torna]
[077] Els experiments realitzats amb cucs i ratolins també han demostrat els efectes transgeneracionals de la inanició, tot i que no és clar si aquests efectes persisteixen al llarg de les generacions o si s’atenuen. Alguns d’aquests estudis han relacionat molècules d’ARN petites amb la transmissió de la informació al llarg de les generacions. [Torna]
[078] Hi ha virus que encara tenen els gens en forma d’ARN. [Torna]
[079] Traducció de Josep Urdeix. (N. del t). [Torna]
[080] Kenneth Culver va ser un altre membre destacat d’aquest primer equip. [Torna]
[081] El 1980, Martin Cline, científic de l’UCLA (Universitat de Califòrnia a Los Angeles), va fer el primer assaig conegut de teràpia gènica en éssers humans. Hematòleg de formació, va decidir estudiar la talassèmia beta, una malaltia genètica en què la mutació d’un sol gen, que codifica una subunitat de l’hemoglobina, causa una anèmia greu. Va plantejar-se de realitzar les proves en algun país estranger on l’ús d’ADN recombinant en éssers humans estigués menys restringit i menys regulat, i, sense informar-ne el comitè d’ètica d’investigació clínica de l’hospital, va fer els assajos a dos afectats de talassèmia beta d’Israel i d’Itàlia. Quan els NIH i l’UCLA se’n van assabentar, els NIH el van sancionar i el van declarar culpable de violació de la normativa federal, i va acabar renunciant al seu càrrec de cap de departament. Les dades completes del seu experiment no s’han arribat a publicar mai. [Torna]
[082] Relacionar una mutació nova com a causa d’una malaltia esporàdica no és fàcil, perquè a un infant se li podria detectar casualment una mutació accidental que no hi tingués res a veure. D’altra banda, perquè la malaltia aparegui poden caldre detonants ambientals específics, i pot passar que un cas qualificat d’esporàdic es tracti en realitat d’una forma familiar en què hagin confluït factors desencadenants ambientals o genètics. [Torna]
[083] Una classe important de mutacions relacionada amb l’esquizofrènia rep el nom de variació en el nombre de còpies (CNV en la sigla anglesa), que consisteix en delecions d’algun gen o bé duplicacions o triplicacions d’aquest mateix gen. Aquesta classe de mutacions s’ha trobat també en casos d’autisme esporàdic i en altres tipus de trastorn mental. [Torna]
[084] Aquest mètode de comparar el genoma d’un infant afectat per la variant esporàdica de la malaltia amb el genoma dels pares va ser utilitzat per primera vegada a la dècada del 2000 pels especialistes en autisme, i va representar un avenç radical en el camp de la genètica psiquiàtrica. La Simons Simplex Collection va identificar 2.800 famílies en què els pares no eren autistes i tan sols tenien un fill que hagués nascut amb un trastorn de l’espectre autista. La comparació dels genomes dels progenitors amb el genoma del fill revelava que en el fill hi havia mutacions aparegudes de novo. És digne d’esment que uns quants dels gens mutats en casos d’autisme també apareixen mutats en l’esquizofrènia, fet que insinua la possibilitat que hi hagi vincles genètics més profunds entre tots dos trastorns. [Torna]
[085] El gen més intrigant i que sembla lligat més fortament a l’esquizofrènia és un gen associat amb el sistema immunitari. Aquest gen, anomenat C4, es presenta en dues formes molt semblants que s’anomenen C4A i C4B i que estan a tocar, l’una al costat de l’altra, en el genoma. Se sabia que totes dues formes codifiquen proteïnes que es poden utilitzar per reconèixer, eliminar i destruir virus, bacteris, restes cel·lulars i cèl·lules mortes, però el lligam aparent que hi ha entre aquests gens i l’esquizofrènia era un misteri encara no resolt. El gener del 2016, un important estudi va proporcionar una resposta parcial a l’enigma. Al cervell, les cèl·lules nervioses es comuniquen l’una amb l’altra per mitjà d’un sistema d’unió o de connexió que s’anomena sinapsi. Aquestes sinapsis es formen en el procés de desenvolupament del cervell, i el seu efecte connector és essencial perquè la funció cognitiva sigui normal, tal com els cables d’una placa de circuits són essencials perquè un ordinador funcioni. Durant el desenvolupament del cervell, aquestes sinapsis s’han de podar i reconfigurar de forma semblant a com es tallen i se solden els cables durant la fabricació d’una placa de circuits. Curiosament, la proteïna C4, la molècula que figura que reconeix i elimina les cèl·lules mortes, les restes cel·lulars i els agents patògens, es «reconverteix» i es destina a eliminar sinapsis, un procés que rep el nom de poda sinàptica (o poda axonal). En les persones, la poda sinàptica té lloc durant tota la infància i s’allarga fins a la tercera dècada de la vida, que és precisament el lapse de temps en què es manifesten molts dels símptomes de l’esquizofrènia. En els afectats d’esquizofrènia, les variacions en els gens C4 incrementen el grau d’activitat de les proteïnes C4A i C4B, cosa que fa que hi hagi una «sobrepoda» de sinapsis durant el desenvolupament. Els inhibidors d’aquestes molècules podrien restaurar el nombre normal de sinapsis en el cervell d’un infant o un adolescent susceptible. En aquest descobriment conflueixen quatre dècades de ciència: els estudis de bessons de la dècada del 1970, l’anàlisi de lligament de la del 1980 i la neurobiologia i la biologia cel·lular de les del 1990 i el 2000. Per a famílies com la meva, el descobriment del lligam del gen C4 amb l’esquizofrènia obre la porta a la possibilitat de diagnosticar i tractar aquest trastorn, però també suscita preguntes inquietants sobre quan i com es podrien fer aquestes proves diagnòstiques o terapèutiques. [Torna]
[086] La distinció entre «familiar» i «esporàdic» s’embolica i es difumina a nivell genètic. Hi ha gens mutats en malalties familiars que també són els que muten en la malaltia esporàdica. Se suposa que aquests gens són la causa principal de la malaltia. [Torna]
[087] La mutació o variació lligada al risc de patir una malaltia pot no estar situada en la regió gènica codificadora de proteïna, sinó que pot estar en una regió reguladora del gen, o bé en un gen que no codifiqui cap proteïna. De fet, moltes de les variacions genètiques que actualment se sap que influeixen sobre el risc de manifestar una malaltia o un fenotip concrets estan en regions del genoma no codificadores o que tenen funcions reguladores. [Torna]
[088] Traducció de Joan Sellent. (N. del t). [Torna]
[089] A mitjans de la dècada del 1990, aquestes seqüències ja van ser descobertes i descrites com a tals pel científic il·licità Francis Mojica, de la Universitat d’Alacant, en un estudi de bacteris de les marjals salabroses de Santa Pola. El nom del sistema (CRISPR) el va proposar ell mateix. (Nota de la revisora científica). [Torna]
[090] També hi ha altres sistemes per provocar talls «programables» en gens específics per mitjà d’enzims que tallen ADN. Per exemple, els enzims «TALEN», es poden fer servir igualment en edició genòmica, tot i ser un sistema més complex i menys versàtil que el sistema CRISPR. [L’«edició genòmica» consisteix a provocar un canvi en la seqüència de l’ADN de manera dirigida, utilitzant un sistema de reconeixement específic de la seqüència cromosòmica per generar un tall en la doble cadena d’ADN, seguit de la reparació de l’ADN danyat mitjançant mecanismes cel·lulars de recombinació. (N. del t., a partir del Document de bioètica i edició genòmica en humans de Santaló, Casado et al, Observatori de Bioètica i Dret de la UB, desembre del 2016)]. [Torna]
[091] Una dada tècnica important és que, com que les cèl·lules ES individuals es poden clonar i multiplicar, les cèl·lules que presenten mutacions fortuïtes es poden identificar i rebutjar. Només es transformen en òvul o en espermatozou les cèl·lules ES preseleccionades, que contenen la mutació desitjada. [Torna]
[092] Per saber de quina manera els gens s’expressen i formen els organismes, primer cal conèixer no només els gens, sinó també els seus productes gènics, l’ARN i les proteïnes, i les marques epigenètiques. Els estudis que es facin hauran de posar al descobert de quina manera el genoma, totes les varietats de proteïnes (el proteoma) i totes les marques epigenètiques (l’epigenoma) es coordinen per formar i mantenir en funcionament l’ésser humà. [Torna]
[093] L’anàlisi completa de genomes de fetus ja ha passat a formar part de la pràctica clínica, on es coneix amb el nom de cribatge o diagnòstic prenatal no invasiu (NIPT, Non-Invasive Prenatal Testing en anglès). El 2014, una empresa xinesa va informar que havia sotmès a aquesta prova 150.000 fetus per trobar-hi alteracions cromosòmiques, i que estava començant a aplicar-la per localitzar mutacions en un únic gen. Sembla que aquestes proves detecten anomalies cromosòmiques com la síndrome de Down amb tanta fidelitat com l’amniocentesi, però presenten un problema de «falsos positius» (és a dir, que poden assenyalar una anomalia cromosòmica en ADN de fetus que en realitat són normals). Aquest índex de falsos positius disminuirà dràsticament amb l’avenç de les tecnologies. [Torna]
[094] Fins i tot situacions hipotètiques aparentment senzilles de cribatge genètic ens obliguen a formular-nos inquietants preguntes de caràcter moral. Agafem l’exemple de Friedman de recórrer a una anàlisi de sang per detectar els soldats que tenen gens que predisposin a patir la síndrome d’estrès post-traumàtic. A primer cop d’ull podria semblar que aquesta estratègia atenua el trauma de la guerra, perquè així els soldats incapaços de «sufocar la por» podrien ser sotmesos a examen i a tractament amb teràpies psiquiàtriques o mèdiques intensives per ajudar-los a recobrar la normalitat. Ara bé, seguint aquesta lògica, ¿què passaria si examinéssim el risc dels soldats de patir la síndrome d’estrès post-traumàtic abans de la mobilització? ¿Convindria realment fer-ho? ¿Segur que voldríem seleccionar soldats incapaços d’experimentar cap trasbals, o «reforçats» genèticament amb la capacitat de dominar l’angoixa causada per la violència? Una forma de selecció així no em semblaria gens desitjable, perquè una persona capaç de sufocar la por és precisament un tipus perillós de persona que no hauria de participar en una guerra. [Torna]