El futur del futur

GINA SMITH, The Genomics Age

T. S. ELIOT, Assassinat a la catedral^[079]

Tornem per un moment a aquella conversa als panys de muralla d’una fortalesa. Som a finals d’estiu del 1972, a Sicília, en un congrés científic sobre genètica. Són altes hores de la nit, i Paul Berg i un grup d’estudiants s’han enfilat en un punt elevat des d’on es distingeix la lluminària d’una vila. La notícia que Berg ha donat sobre la possibilitat de combinar dos fragments d’ADN per formar «ADN recombinant» ha provocat una esgarrifança d’admiració i de neguit entre els assistents. Al congrés, els estudiants es mostren preocupats pels perills d’aquests nous fragments d’ADN: si s’introduís el gen que no toca en l’organisme que no toca, l’experiment podria desembocar en una catàstrofe biològica o ecològica. Els interlocutors de Berg, però, no es preocupen només pels agents patògens. Han anat, com els estudiants solen fer, al moll de l’os: volen informar-se de les expectatives de l’enginyeria genètica humana, de la possibilitat que s’introdueixin gens nous al genoma humà de forma permanent. ¿Es podrà predir el futur a partir dels gens, i posteriorment modificar aquest destí per mitjà de la manipulació genètica? «Pensaven molt més enllà que jo», Berg em va explicar temps més tard. «Jo em preocupava pel futur, i ells es preocupaven pel futur del futur».

Durant un quant temps, el «futur del futur» va semblar una cosa biològicament inabastable. El 1974, tot just tres anys després del descobriment de la tecnologia de l’ADN recombinant, es va fer servir un virus SV40 modificat genèticament per inocular-lo en cèl·lules embrionàries de ratolí. Era un projecte agosarat. Les cèl·lules embrionàries on s’havia inoculat el virus es van barrejar amb les cèl·lules d’un embrió normal per formar un conglomerat de cèl·lules, una «quimera» embriològica. Aquests embrions quimèrics es van implantar a continuació en ratolins. Totes les cèl·lules i tots els òrgans de l’embrió van sorgir d’aquesta barreja de cèl·lules: la sang, el cervell, l’intestí, el cor, els músculs i, el més important, els espermatozous i els òvuls. Si les cèl·lules embrionàries amb inoculació vírica podien produir cèl·lules espermàtiques i ovàriques en els ratolins acabats de formar, els gens del virus es transmetrien d’una generació de ratolins a la següent com qualsevol altre gen. El virus, com un cavall de Troia, hauria inserit els seus gens en un genoma animal de forma permanent, i s’hi mantindria de generació en generació. Si això s’aconseguia, s’hauria obtingut el primer organisme superior modificat genèticament.

L’experiment va començar bé, però van aparèixer dos entrebancs inesperats. En primer lloc, encara que efectivament les cèl·lules amb gens vírics es trobaven a la sang, la musculatura, el cervell i els nervis del ratolí, l’aportació de cèl·lules amb gens vírics a la formació d’espermatozous i òvuls va ser molt escassa. Per més que ho van intentar, els científics no van aconseguir una transmissió «vertical» eficaç dels gens d’una generació a la següent. En segon lloc, encara que a les cèl·lules d’aquests ratolins hi hagués gens vírics, l’expressió dels gens estava completament silenciada, i es comportaven com uns gens inerts que no sintetitzaven ARN ni proteïnes. Anys més tard, els científics van descobrir que s’havien enganxat unes marques epigenètiques per silenciar els gens vírics. Actualment sabem que les cèl·lules tenen uns detectors evolutivament ancestrals que identifiquen els gens vírics i hi estampen aquestes marques químiques, a manera de mata-segells, per impedir que s’activin.

Pel que semblava, doncs, el genoma disposava de mecanismes per prevenir possibles alteracions. La partida havia quedat en taules. Entre els prestidigitadors hi ha una dita que diu que, abans d’aprendre a fer desaparèixer un objecte, s’ha d’aprendre a fer-lo reaparèixer. Els especialistes en teràpia gènica estaven aprenent de nou aquesta lliçó. Introduir d’amagat un gen en una cèl·lula i en un embrió era fàcil; el que era difícil era tornar a fer-lo sortir a la llum.

* * *

Aquests primers estudis insatisfactoris van deixar estancat el camp de la teràpia gènica durant uns deu anys més, fins que els biòlegs van fer una descoberta cabdal: les cèl·lules mare embrionàries (o cèl·lules ES, per la sigla anglesa). Per abordar el futur de la teràpia gènica en l’ésser humà necessitem familiaritzar-nos primer amb les cèl·lules ES. Imaginem-nos un òrgan com el cervell o la pell. A mesura que un animal envelleix, les cèl·lules de la superfície de la pell creixen, es moren i es desprenen. Aquesta onada de morts cel·lulars pot arribar a ser devastadora, com per exemple en el cas de cremades o ferides importants. Per reemplaçar aquestes cèl·lules mortes, la majoria d’òrgans disposen de mètodes per regenerar les seves cèl·lules.

Les cèl·lules mare compleixen aquesta funció, sobretot després d’una pèrdua devastadora de cèl·lules. Una cèl·lula mare és un tipus de cèl·lula singular que es caracteritza per dues propietats. L’una és que té la capacitat de donar origen a altres tipus cel·lulars funcionals, com ara cèl·lules nervioses o cèl·lules epitelials, per mitjà d’un procés de diferenciació. L’altra propietat que té és que es pot renovar, és a dir, donar origen a més cèl·lules mare que, al seu torn, es poden diferenciar fins a formar les cèl·lules funcionals de l’òrgan on són. Una cèl·lula mare és una mica comparable a un avi que continua engendrant fills, néts i besnéts, una generació darrere l’altra, sense arribar a perdre en cap moment la seva capacitat reproductora. És el recurs suprem de regeneració d’un teixit o un òrgan.

La majoria de les cèl·lules mare estan en òrgans i teixits concrets i donen origen a un repertori limitat de cèl·lules. Les cèl·lules mare del moll de l’os, per exemple, només produeixen cèl·lules sanguínies. Hi ha cèl·lules mare a les criptes intestinals que tenen la funció de produir cèl·lules de l’epiteli del budell. Ara bé, les cèl·lules mare embrionàries de la massa cel·lular interna dels embrions animals tenen una capacitat de diferenciació molt més gran, i poden donar origen a qualsevol tipus cel·lular de l’organisme: de la sang, del cervell, dels budells, dels músculs, dels ossos, de la pell, etc. Per qualificar aquesta propietat de les cèl·lules ES, els biòlegs fan servir el terme pluripotent.

Les cèl·lules mare embrionàries també posseeixen una tercera característica poc corrent que es pot considerar una extravagància de la naturalesa: poden aïllar-se de l’embrió d’un organisme i cultivar-se al laboratori en plaques de Petri. En els cultius, les cèl·lules ES poden multiplicar-se indefinidament. Formen esferes diminutes i translúcides que al microscopi es veuen sovint agrupades en una mena de remolins amb forma de niu, i tenen més l’aspecte d’un òrgan que es disgrega que no d’un organisme en procés de formació. De fet, la primera vegada que aquestes cèl·lules es van obtenir d’embrions de ratolí en un laboratori de Cambridge, a Anglaterra, van suscitar poc interès entre els genetistes. «Sembla que ningú s’interessa per les meves cèl·lules», va comentar, queixant-se’n, l’embriòleg Martin Evans.

La gran virtut de la cèl·lula mare embrionària, però, resideix novament en un canvi o transició: igual que en el cas de l’ADN, els gens i els virus, el que converteix aquesta cèl·lula en una eina biològica tan important és la dualitat intrínseca de la seva existència. En un cultiu tissular, les cèl·lules mare embrionàries es comporten com altres cèl·lules aptes per a l’experimentació. Poden créixer en plaques de Petri; poden congelar-se en vials, i tornar a créixer quan se les descongela. Es poden reproduir en un medi de cultiu al llarg de generacions, i se’ls pot inserir gens, o extraure’ls-en, amb relativa facilitat.

Ara bé, si la mateixa cèl·lula es posa en un ambient i un context adequats, esclata literalment de vida. Barrejades amb cèl·lules d’un embrió primerenc i implantades en un úter de ratolí, les cèl·lules es divideixen i formen part de totes les capes embrionàries. Es diferencien en tota mena de tipus cel·lulars: de la sang, del cervell, de la musculatura, del fetge, i fins i tot òvuls i espermatozous. Aquestes cèl·lules, al seu torn, s’organitzen en òrgans que s’estructuren fins a constituir, miraculosament, un organisme pluricel·lular i funcionalment organitzat: un ratolí de carn i ossos. Així doncs, qualsevol manipulació experimental que es faci a la placa de Petri s’incorpora al ratolí; la modificació genètica d’una cèl·lula d’una placa «passa a ser» la modificació genètica d’un organisme a l’interior d’un úter. És una transició del laboratori a la vida.

Les facilitat de manipulació experimental de les cèl·lules mare embrionàries va resoldre també un problema encara més complicat. Quan es fa servir virus per introduir gens a les cèl·lules, és pràcticament impossible controlar a quin punt del genoma cel·lular s’inserirà el gen. Amb els seus tres mil milions de parells de bases d’ADN, el genoma humà és entre cinquanta mil i cent mil vegades més gran que la majoria dels genomes vírics. Un gen víric cau sobre el genoma com un paper de caramel tirat a l’Atlàntic des d’un avió; és a dir, que no hi ha manera de predir on anirà a parar. Pràcticament tots els virus amb capacitat d’inserció dels seus gens al genoma humà, com per exemple el VIH o l’SV40, acostumen a inserir els gens a l’atzar en algun punt indeterminat del genoma. Per als objectius de la teràpia gènica, aquesta inserció aleatòria és un inconvenient. Els gens poden anar a parar en alguna escletxa silenciosa del genoma i no arribar a expressar-se mai, o en alguna regió del cromosoma que la cèl·lula pot silenciar sense gaire dificultat; o, pitjor encara, pot passar que la inserció alteri algun gen essencial o activi algun gen carcinogen, amb efectes desastrosos.

Amb les cèl·lules mare embrionàries (ES), en canvi, els científics van aprendre a fer canvis genètics en punts específics del genoma, fins i tot als mateixos gens. Si es volia modificar el gen de la insulina a l’interior de la cèl·lula, una manipulació experimental enginyosa però força senzilla permetia que la modificació es fes exclusivament en aquest gen, no a l’atzar; i, com que en principi les cèl·lules ES modificades genèticament tenien la capacitat de formar tots els tipus cel·lulars d’un ratolí adult, es podia tenir la certesa que naixeria un ratolí amb cèl·lules que tinguessin el gen de la insulina modificat. És més, quan les cèl·lules modificades genèticament produïssin gàmetes masculins i femenins en els ratolins adults, el gen es transmetria d’una generació de ratolins a la següent, en una transmissió vertical hereditària.

Aquesta tècnica tenia un gran abast potencial. A la naturalesa, l’única manera que hi ha d’obtenir un canvi dirigit o deliberat en un gen és per mitjà de la mutació aleatòria i la selecció natural. Si sotmetem un animal a l’acció dels rajos X, per exemple, pot passar que una alteració genètica quedi al genoma de forma permanent, però no hi ha cap mètode per concentrar l’acció d’un raig X sobre un gen concret. D’altra banda, és la selecció natural qui selecciona la mutació que proporciona la millor adequació de l’organisme al medi, i permet que es faci cada vegada més corrent en el pool (conjunt) genètic. En aquest sistema, però, ni la mutació ni l’evolució no tenen intenció ni direcció. A la naturalesa, la màquina que governa l’alteració genètica no té ningú al seient del conductor. El «rellotger» de l’evolució, com Richard Dawkins ens recorda, és cec per naturalesa.

Per mitjà de les cèl·lules ES, en canvi, un científic podia manipular de forma dirigida pràcticament qualsevol gen que triés i incorporar aquest canvi genètic de forma permanent al genoma d’un animal. Era mutació i selecció en un sol pas; l’evolució a càmera ràpida en una placa de cultiu de laboratori. Era una tecnologia tan innovadora que es va haver de crear un terme nou per descriure aquesta mena d’organismes, que van ser batejats amb els nom de transgènics, és a dir, «amb gens transferits». A principis de la dècada del 1990, en laboratoris d’arreu del món s’havien generat centenars de tipus de ratolins transgènics amb l’objectiu de desxifrar les funcions dels gens. Es va obtenir un ratolí amb un gen de medusa inserit al genoma que feia que a les fosques, sota una llum blava, es veiés fosforescent. Uns altres ratolins, que contenien variants del gen de l’hormona del creixement, es van fer el doble de grossos que els seus parents normals. Hi havia ratolins amb alteracions genètiques que els portaven a desenvolupar la malaltia d’Alzheimer, epilèpsia o un envelliment prematur. Els ratolins que tenien activats gens carcinògens es van omplir de tumors, i els biòlegs els podien utilitzar com a model per estudiar càncers humans. L’any 2014, uns investigadors van engendrar un ratolí amb una mutació en un gen que regula la comunicació entre les neurones del cervell. Aquests ratolins presenten un augment notable de la memòria i de la funció cognitiva superior. Són els savis del món dels rosegadors: fixen els records més de pressa, els conserven més temps i aprenen activitats noves quasi el doble de ràpid que els ratolins normals.

Aquests experiments van obrir la porta a molts dilemes ètics. Aquesta tècnica ¿es podia fer servir en primats? ¿I en l’ésser humà? ¿Qui regularia la creació d’éssers vius amb gens modificats? ¿Quins gens s’introduirien o es podrien introduir? ¿Quins límits tenia la modificació genètica?

Afortunadament, les limitacions tècniques van fer acte de presència abans que es pogués desencadenar cap daltabaix ètic. Bona part dels treballs inicials amb cèl·lules mare embrionàries —incloent-hi la producció d’organismes transgènics— s’havien fet amb cèl·lules de ratolí. A principis de la dècada del 1990 es van obtenir cèl·lules mare embrionàries humanes a partir d’embrions humans primerencs, i els científics es van trobar amb un entrebanc inesperat. A diferència de les cèl·lules mare embrionàries de ratolí, que havien resultat ser tan aptes per treballar-hi experimentalment, les cèl·lules ES humanes no responien bé en cultiu. «Una de les veritats segurament més incòmodes en el nostre camp és que les cèl·lules mare embrionàries humanes no tenen tanta utilitat com les de ratolí», ha comentat el biòleg Rudolf Jaenisch. «No se les pot clonar. No se les pot fer servir per fer direccionament gènic (en anglès, gene targeting) en modificació genètica […]. Són molt diferents de les cèl·lules mare embrionàries de ratolí, que s’hi pot fer de tot».

Ni que fos de moment, el geni de la transgènesi es mantenia reclòs.

* * *

La modificació transgènica d’embrions humans va quedar descartada durant un temps, però ¿i si els especialistes en teràpia gènica se centressin en un objectiu menys radical? ¿Podrien utilitzar-se virus per introduir gens en cèl·lules humanes no reproductives com ara cèl·lules neuronals, sanguínies o musculars? El problema de la inserció aleatòria en el genoma persistiria; i també, i sobretot, no hi hauria transmissió vertical de gens d’un organisme a un altre. Ara bé, si per mitjà d’algun virus s’aconseguia introduir gens en el tipus de cèl·lula apropiat, aquests gens podien tenir un ús terapèutic; i, fins i tot, podia ser que aquest ús arribés a representar un salt qualitatiu en el futur de la medicina humana. Seria una teràpia gènica light.

El 1988, una nena de dos anys de North Olmsted (Ohio) que es deia Ashanti DeSilva, familiarment Ashi, va començar a manifestar uns símptomes peculiars. Com els meus pares saben molt bé per causa meva, de petits els infants acostumen a passar un seguit d’afeccions passatgeres; però les malalties i els símptomes de l’Ashi eren manifestament anòmals: pneumònies i infeccions estranyes que no se’n volien anar, ferides que no es tancaven, i un nombre de glòbuls blancs que es mantenia tossudament per sota del nivell normal. L’Ashi s’havia passat bona part de la infància entrant i sortint de l’hospital, i als dos anys una infecció vírica normal i corrent se li va complicar i li va causar una hemorràgia interna molt greu que la va obligar a passar una llarga temporada ingressada.

Els metges van quedar desconcertats d’entrada per tots aquells símptomes, i van atribuir vagament les seves malalties i recaigudes a un sistema immunitari deficient que acabaria madurant. Quan l’Ashi va fer els tres anys, però, els símptomes persistien, i se la va sotmetre a una bateria de proves. Van atribuir la immunodeficiència als gens; concretament, a unes mutacions espontànies molt poc freqüents en totes dues còpies d’un gen del cromosoma 20 anomenat ADA. A aquelles altures, l’Ashi ja havia estat a les portes de la mort unes quantes vegades. El desgast físic que havia patit en tot aquell temps era enorme; però l’angoixa en què havia viscut encara devia ser més gran, perquè quan tenia quatre anys va dir un dia al matí, en el moment de despertar-se: «Mama, no hauries hagut de tenir una filla com jo».

El gen ADA —sigla corresponent a adenosina desaminasa— codifica un enzim que transforma l’adenosina, un compost químic produït naturalment pel cos, en un producte inofensiu anomenat inosina. En absència del gen ADA, la reacció de desintoxicació no es produeix i el cos es carrega de subproductes tòxics del metabolisme de l’adenosina. Les cèl·lules que queden més intoxicades són els limfòcits T, que combaten les infeccions; i, quan no n’hi ha, el sistema immunitari deixa de funcionar de cop. Es tracta d’una malaltia molt rara —només un de cada 150.000 nens neix amb aquesta deficiència—; i ho és encara més pel fet que pràcticament cap infant la supera. La deficiència de l’ADA forma part d’un grup més gran de malalties conegudes amb el nom genèric d’immunodeficiència combinada greu (SCID amb la sigla anglesa). El malalt més famós d’SCID, un nen que es deia David Vetter, s’havia passat els dotze anys de la seva vida en una cambra de plàstic d’un hospital de Texas. El «nen de la bombolla», que és com els mitjans de comunicació van batejar-lo, es va morir el 1984, després d’una temptativa desesperada per fer-li un trasplantament del moll de l’os.

La mort d’en David Vetter va fer dubtar els metges que havien comptat poder recórrer als trasplantaments del moll de l’os per tractar la deficiència de l’ADA. L’única alternativa que hi havia era una substància que s’havia assajat en algunes proves clíniques primerenques de mitjans dels vuitanta i que es deia PEG-ADA, l’enzim purificat obtingut de la vaca i embolcallat d’una coberta química oliosa perquè es conservés intacte dintre la sang (la proteïna ADA normal té una vida mitjana massa curta per ser eficaç). Ni tan sols amb l’enzim PEG-ADA, però, no s’aconseguia revertir pràcticament gens la immunodeficiència. Calia injectar-ne a la sang cada mes aproximadament per substituir el que el cos anava degradant. Cosa més preocupant encara, el PEG-ADA comportava el risc d’induir la formació d’anticossos contra si mateix, amb la qual cosa el nivell d’enzim queia encara més dràsticament i es desencadenava una catàstrofe absoluta, o sigui que el remei podia acabar sent infinitament pitjor que la malaltia.

La teràpia gènica ¿podia corregir la deficiència de l’ADA? Ben mirat, només calia corregir un gen, i es tractava d’un gen ja identificat i aïllat. Només calia identificar un vehicle o vector que servís per introduir gens en cèl·lules humanes. A Boston, el viròleg i genetista Richard Mulligan havia obtingut una soca modificada de retrovirus —uns virus parents del VIH— que potencialment podia introduir qualsevol gen en qualsevol cèl·lula humana amb relativa seguretat. Els retrovirus es poden dissenyar per infectar molts tipus de cèl·lules, i seva qualitat principal és la capacitat que tenen d’inserir el seu propi genoma al genoma de la cèl·lula, i per tant d’incorporar el seu material genètic al de la cèl·lula de forma permanent. Alterant la tècnica lleugerament, Mulligan havia obtingut retrovirus defectius, capaços d’infectar cèl·lules i d’inserir-hi el seu propi genoma, però que no podien difondre la infecció d’una cèl·lula a una altra. El virus hi entrava, però no en sortia. El gen es ficava al genoma i ja no se n’escapava.

* * *

El 1986, als National Institutes of Health (NIH) de Bethesda, un equip d’especialistes en teràpia gènica dirigit per William French Anderson i Michael Blaese^[080] va decidir utilitzar variants del vector de Mulligan per introduir el gen ADA en infants amb deficiència de l’ADA.^[081] Anderson va obtenir el gen ADA d’un altre laboratori i el va inserir en un vector retroviral preparat per fer teràpia gènica. A principis de la dècada del 1980, Anderson i Blaese havien realitzat unes quantes proves preliminars comptant poder utilitzar vectors retrovirals per introduir el gen ADA humà en cèl·lules mare sanguínies de ratolins i de micos. Anderson esperava que les cèl·lules mare que fossin infectades pel virus portador del gen ADA podrien generar tots els tipus cel·lulars de la sang, especialment els limfòcits T, amb el gen ADA inserit i funcional.

Els resultats no van ser gens prometedors, perquè el grau de transducció del gen va ser molt baix. Dels cinc micos tractats, només un —en Roberts— tenia cèl·lules sanguínies que produïen de forma duradora la proteïna ADA a partir del gen transferit pel virus. Anderson, però, no es va immutar. «Ningú sap què passarà quan entrin gens nous en el cos d’un ésser humà», va raonar. «Et diguin el que et diguin, és una capsa tancada […]. Els experiments amb tubs d’assaig i amb animals no t’aclareixen gaire cosa; s’ha d’acabar provant-ho amb una persona».

El 24 d’abril del 1987, Anderson i Blaese va presentar als NIH una sol·licitud per iniciar el seu protocol de teràpia gènica. Proposaven d’extraure cèl·lules mare del moll de l’os d’infants amb deficiència de l’ADA, inocular-hi el virus al laboratori i reimplantar les cèl·lules modificades als pacients. Com que les cèl·lules mare engendren tots els elements de la sang —incloent-hi els limfòcits B i T–, el gen ADA acabaria formant part dels limfòcits T, que era on se’ls necessitava més.

Van fer arribar la proposta al Recombinant DNA Advisory Committee (RAC), un consorci establert en el si dels NIH arran de les recomanacions fetes per Berg al congrés d’Asilomar. Conegut per la seva fiscalització estricta, aquest comitè assessor era el filtre de tots els experiments amb ADN recombinant, i era tan recalcitrant que, quan aprovaven una proposta, els investigadors deien que «havia passat pel sedàs». El RAC, en aquest cas, potser previsiblement, va rebutjar el protocol ja d’entrada, adduint l’escassesa de dades experimentals amb animals, el nivell pràcticament indetectable de transducció gènica en les cèl·lules mare i l’absència d’una base empírica precisa, i remarcant que la transferència gènica en un cos humà era una cosa que no s’havia intentat mai.

Anderson i Blaese van tornar-se’n al laboratori a reformular el protocol, i van haver de reconèixer que la decisió del RAC havia sigut la correcta. L’índex d’inoculació pràcticament indetectable del virus portador del gen en les cèl·lules mare del moll de l’os era un problema, i les dades dels models animals no eren precisament per tirar coets. Ara bé, si les cèl·lules mare no es podien fer servir, ¿com podia progressar la teràpia gènica? Les cèl·lules mare són les úniques cèl·lules del cos capaces de renovar-se i de proporcionar una solució duradora a una deficiència gènica. Sense una provisió de cèl·lules amb capacitat de renovar-se o de viure molt temps, els gens es poden inserir igualment al cos humà, però les cèl·lules que els contenen acabaran morint-se i desapareixent. Hi hauria gens, però teràpia no.

Aquell hivern, mentre hi donava voltes, Blaese va trobar-hi una possible solució. ¿Què passaria si, en comptes d’introduir els gens a les cèl·lules mare sanguínies, es limitaven a agafar limfòcits T de la sang dels afectats d’ADA i hi inoculaven els virus? No es tractaria d’un experiment tan radical ni tan definitiu com el d’inocular virus en cèl·lules mare, però seria menys tòxic i molt més fàcil de realitzar clínicament. Els limfòcits T es podien obtenir de la sang perifèrica, no del moll de l’os, i viurien prou per sintetitzar la proteïna ADA i corregir-ne la deficiència. Encara que acabarien desapareixent inevitablement de la sang, el tractament es podria repetir una vegada i una altra. No se’l podria considerar una teràpia gènica definitiva, però no deixaria de ser una prova de concepte; és a dir, una teràpia gènica encara més light.

Anderson no hi va estar d’acord. Si havia de portar a terme el primer assaig de teràpia gènica humana, volia fer un assaig concloent i tenir dret a un reconeixement permanent en la història de la medicina. D’entrada s’hi va resistir, però va acabar cedint a la lògica de Blaese. El 1990, Anderson i Blaese van tornar a formular la seva petició davant del comitè, i novament es van trobar amb una negativa categòrica: aquell protocol dels limfòcits T encara tenia menys dades demostratives que l’anterior. Anderson i Blaese van presentar-hi modificacions, i modificacions a les modificacions. L’estiu del 1990, després d’una llarga sèrie de debats, el comitè va acordar deixar-los tirar endavant l’assaig. «Els metges esperen aquest dia des de fa mil anys», va dir Gerard McGarrity, el president del RAC. La majoria de la resta de membres del comitè no era tan optimista sobre la possibilitat que fos un èxit.

Anderson i Blaese van recórrer els hospitals del país buscant infants amb la deficiència de l’ADA per incloure’ls a l’assaig. A Ohio van trobar-hi un petit filó: ni més ni menys que dues pacients amb aquest defecte genètic. L’una era una nena alta i de cabells negres que es deia Cynthia Cutshall; l’altra, l’Ashanti DeSilva, de quatre anys, era filla d’un farmacèutic i una infermera, tots dos d’Sri Lanka.

* * *

El setembre del 1990, a Bethesda, un matí ennuvolat, Van i Raja DeSilva, els pares de l’Ashi, van arribar amb la filla a l’hospital dels NIH. L’Ashi ja tenia quatre anys, i era una nena tímida i insegura amb un serrell de cabells llustrosos tallats à la garçon i una cara recelosa que de tant en tant se li il·luminava de cop amb un somriure. Era la primera vegada que Anderson i Blaese la visitaven. Quan se li van acostar, ella va desviar la mirada. L’Anderson se la va emportar a la botiga de regals de la planta baixa i li va demanar que triés un ninot de peluix. Ella va triar un conillet.

Novament al Clinical Center, Anderson va col·locar un catèter a l’Ashi en una vena, li va agafar mostres de sang i va pujar tot seguit al laboratori. Al llarg dels quatre dies següents, en un gran brou tèrbol es van barrejar dos-cents milions de retrovirus amb dos-cents milions de limfòcits T extrets de la sang de l’Ashi. Un cop inoculades amb els virus que contenien el gen ADA, les cèl·lules es van cultivar en plaques de Petri, on van formar còlonies abundants de cèl·lules noves. Tant de dia com de nit s’anaven multiplicant a l’interior d’una incubadora silenciosa i humida de l’edifici 10 del Clinical Center, a un centenar de metres del laboratori on Marshall Nirenberg, feia quasi vint-i-cinc anys justos, havia descobert el codi genètic.

Els limfòcits T de l’Ashi DeSilva modificats genèticament van estar a punt el 14 de setembre del 1990. El matí d’aquell dia, Anderson va sortir de casa seva a trenc d’alba sense ni esmorzar, gairebé amb nàusees dels nervis, i va pujar corrents les escales fins al tercer pis, on tenia el laboratori. La família DeSilva ja l’esperava; l’Ashi estava dreta al costat de la mare asseguda, clavant-li els colzes a la falda com si esperés que li haguessin de fer un reconeixement dental. Van passar el matí fent més proves. La consulta estava en silenci, tret del trepig ocasional de les infermeres de recerca que entraven i sortien. Van fer una punció intravenosa a l’Ashi, que ara estava incorporada al llit amb una bata ampla de color groc. L’Ashi va fer una ganyota imperceptible, però va fer el cor fort; ja li havien posat una cànula a les venes infinitat de vegades.

A les 12.52 del migdia van pujar a la planta una bossa de vinil que contenia una suspensió tèrbola de prop de mil milions de limfòcits T on s’havia inoculat el retrovirus portador del gen ADA. L’Ashi va mirar amb aprensió la bossa mentre les infermeres l’hi connectaven a la vena. Al cap de vint-i-vuit minuts, la bossa es buidava i n’entraven les últimes gotes al cos de l’Ashi. L’Ashi, al llit, jugava amb una pilota tova de color groc. Tenia les constants vitals normals. El pare de l’Ashi havia baixat a la planta baixa amb tot de moneda petita per comprar llaminadures a la màquina. Anderson feia cara d’haver-se tret un gran pes de sobre. «Acaba d’esdevenir-se un fet grandiós, però ha passat pràcticament sense fer-se notar», va escriure un testimoni. El fet es va celebrar, amb gran pompa, amb un paquet de lacasitos M&M’s.

«La primera», va dir Anderson, assenyalant eufòric l’Ashi mentre la portava passadís enllà amb la cadira de rodes després de la transfusió. A la porta dels laboratoris respectius hi havia uns quants col·legues de la institució que havien sortit a mirar com passava el primer ésser humà que havia rebut una transfusió de cèl·lules modificades genèticament, però la colla d’espectadors no va trigar a dispersar-se i a tornar-se’n a la feina. «És ben bé el que diu la gent del centre de Manhattan», va remugar Anderson. «Ni que Jesús passés pel carrer, ningú s’hi fixaria». L’endemà, la família de l’Ashi se’n va tornar cap a Ohio.

* * *

Aquest experiment de teràpia gènica d’Anderson ¿va fer efecte? No ho sabem, i segurament no ho sabrem mai. El protocol d’Anderson estava concebut com un estudi de comprovació preliminar de la seguretat de la inoculació de retrovirus en limfòcits T del cos humà, no com una prova d’eficàcia; ara bé, ¿va curar la deficiència de l’ADA, ni que fos temporalment? Ashi DeSilva i Cynthia Cutshall, els dos primers pacients de l’estudi, van rebre els limfòcits T modificats genèticament, però se’ls va permetre continuar el tractament amb PEG-ADA, l’enzim sintètic, o sigui que l’efecte que pogués tenir la teràpia gènica va quedar confós amb el d’aquest tractament.

Tot i així, tant els pares DeSilva com els pares Cutshall van quedar convençuts que la teràpia gènica havia actuat. «La millora no ha sigut extraordinària», va reconèixer la mare de la Cynthia Cutshall; «però, per donar només un exemple, acaba de passar un refredat. Normalment, els refredats que té acaben en pulmonia. Aquest, no […]. I per a ella això és una gran cosa». Raja DeSilva, el pare de l’Ashi, hi coincidia: «Amb el PEG li hem vist una millora impressionant. El fet és que, tot i prenent-ne [de PEG-ADA], el nas no li parava de rajar i estava sempre refredada, i havia d’estar medicant-se sempre amb antibiòtics; però a partir de la segona transfusió de gens, que va ser el desembre, va haver-hi un canvi. Ens en vam adonar perquè no gastàvem tantes capses de mocadors de paper».

A desgrat de l’entusiasme d’Anderson, i de la percepció subjectiva de les famílies, molts defensors de la teràpia gènica, entre ells Mulligan mateix, creien que l’assaig d’Anderson havia sigut poca cosa més que una maniobra publicitària. Mulligan, que des del primer moment n’havia sigut el crític més explícit, estava especialment indignat pel fet que se’l qualifiqués d’èxit quan les dades eren insuficients. Si l’assaig de teràpia gènica més ambiciós que s’havia fet en éssers humans s’havia de mesurar pel nombre d’hidrorrees nasals i de capses de clínexs, era una vergonya per a l’especialitat. «És una farsa», va dir Mulligan quan un periodista li va demanar pel protocol. Si es volia esbrinar si es podien introduir alteracions genètiques específiques en les cèl·lules humanes, i si aquests gens podien dotar-los d’alguna funció normal de forma segura i eficaç, proposava de fer un assaig meticulós i no contaminat; en paraules seves, «una teràpia gènica neta i impecable».

A aquelles altures, però, les ambicions dels experts en teràpia gènica havien arribat a un grau tan febril que es feia pràcticament impossible de portar a terme cap experiment meticulós, «net i impecable». Els informes dels assajos amb limfòcits T van empènyer els experts en teràpia gènica a idear tractaments inèdits per a malalties genètiques com la fibrosi quística o la malaltia de Huntington. Com que era possible transferir els gens a quasi qualsevol cèl·lula, qualsevol malaltia cel·lular era candidata a la teràpia gènica: afeccions cardíaques, trastorns mentals, càncers. Dintre l’especialitat tothom estava a punt per començar la cursa; i, encara que veus com la de Mulligan cridaven a la mesura i a la prudència, no van ser escoltades. Aquest entusiasme es va acabar pagant a un preu molt car; va estar a punt de fer caure el camp de la teràpia gènica, i de la genètica humana en general, en el desastre, i el va conduir al punt més baix i més trist de tota la seva història com a ciència.

* * *

El 9 de setembre del 1999, quan feia exactament nou anys que l’Ashi DeSilva havia rebut el tractament amb glòbuls blancs modificats genèticament, un noi que es deia Jesse Gelsinger va arribar amb avió a Filadèlfia per participar en un altre assaig de teràpia gènica. Tenia divuit anys. Gelsinger, de caràcter desimbolt i despreocupat, era un entusiasta de les motocicletes i la lluita lliure, i, igual que l’Ashi DeSilva i la Cynthia Cutshall, havia nascut amb una mutació única en un gen regulador del metabolisme. En el cas de Gelsinger, el gen era l’ornitina transcarbamilasa, o OTC, que codifica un enzim que se sintetitza al fetge. L’enzim OTC intervé en un pas fonamental en la degradació de les proteïnes. Quan al cos no hi ha aquest enzim, s’hi acumula amoníac, un subproducte del metabolisme proteic. L’amoníac —un dels components principals dels productes de neteja domèstics— causa danys en les cèl·lules i els vasos sanguinis, travessa la barrera hematoencefàlica i acaba intoxicant lentament les neurones del cervell. La majoria de pacients amb una mutació a l’OTC no superen la infància. Encara que segueixin una dieta estricta sense proteïna, s’intoxiquen per la degradació de les seves pròpies cèl·lules a mesura que es van fent grans.

Entre els infants nascuts amb una malaltia de mal pronòstic, Gelsinger podia considerar-se especialment afortunat perquè presentava una variant benigna de la deficiència d’OTC. La mutació del gen no li venia ni del pare ni de la mare, sinó que s’havia produït espontàniament in utero en una de les seves cèl·lules, quan encara era un embrió primerenc. Genèticament, Gelsinger era un fenomen molt poc freqüent, perquè era una mena de quimera humana, un mosaic cel·lular en què unes cèl·lules estaven mancades d’un enzim OTC funcional i unes altres tenien el gen actiu. Tot i així, tenia afectada greument la capacitat de metabolitzar proteïnes. Gelsinger sobrevivia fent una dieta minuciosament equilibrada —li pesaven, mesuraven i comptaven cada caloria i cada porció de menjar— i prenent trenta-dues pastilles diàries per tenir el nivell d’amoníac a ratlla. Tot i aquestes mesures de precaució extremes, però, havia estat a les portes de la mort unes quantes vegades. Als quatre anys s’havia cruspit alegrement un entrepà de mantega de cacauet que l’havia fet caure en coma.

El 1993, quan Gelsinger tenia dotze anys, Mark Batshaw i James Wilson, dos pediatres de Pennsilvània, van començar a experimentar amb teràpia gènica per tractar infants amb deficiència d’OTC. Wilson, que havia sigut jugador de rugbi a la universitat, era un amant del risc fascinat pels experiments amb éssers humans. Havia fundat Genova, una empresa de teràpia gènica, i l’Institute for Human Gene Therapy, dependent de la Universitat de Pennsilvània. Wilson i Batshaw estaven intrigats per la deficiència d’OTC. Igual que en el cas de la deficiència de l’ADA, el fet que la de l’OTC fos causada pel funcionament anòmal d’un sol gen convertia la malaltia en un camp de proves ideal per a la teràpia gènica. La forma de teràpia gènica que Wilson i Batshaw imaginaven, però, era molt més radical, perquè no es tractava d’extraure cèl·lules d’infants, modificar-les genèticament i tornar-los-hi a inocular (a la manera d’Anderson i Blaese), sinó a inserir el gen corregit directament al cos per mitjà d’un virus. Allò no seria teràpia gènica light: crearien un virus portador del gen OTC i inocularien el virus al fetge a través del sistema circulatori perquè s’introduís a les cèl·lules in situ.

Bathsaw i Wilson van pressuposar que les cèl·lules hepàtiques amb el virus inoculat començarien a sintetitzar l’enzim de l’OTC i corregirien la deficiència. La disminució d’amoníac a la sang seria el senyal que ho indicaria. «No va ser tan senzill», recorda Wilson. Per transferir el gen, Wilson i Batshaw van triar els adenovirus, uns virus que acostumen a causar refredats però que no estan associats a cap malaltia greu. Semblava una tria assenyada i segura: un dels virus més anodins com a vehicle d’un dels experiments de genètica humana més agosarats de la dècada.

L’estiu del 1993, Batshaw i Wilson van començar a inocular l’adenovirus modificat a ratolins i a micos. Els experiments amb ratolins van anar tal com s’esperava: els virus van arribar a les cèl·lules hepàtiques, van introduir-hi el gen i van transformar les cèl·lules en fàbriques microscòpiques d’enzim OTC funcional. En el cas dels micos, però, els experiments van ser més complicats. Amb dosis més elevades del virus, algun mico va tenir una reacció immunitària exacerbada que va provocar inflamació i insuficiència hepàtica. Un mico es va morir d’una hemorràgia interna. Wilson i Batshaw van modificar el virus eliminant-ne molts dels gens vírics que poguessin afectar la immunitat, per convertir-lo en un vehicle de teràpia gènica més segur. També van reduir disset vegades la dosi potencial per a persones per tal de garantir encara més la innocuïtat del virus. El 1997, van presentar la sol·licitud al Recombinant DNA Advisory Committee, el filtre de tots els experiments de teràpia gènica, per realitzar-ne un assaig en persones. El RAC s’hi va oposar inicialment, però la seva actitud no era la mateixa d’una dècada enrere: entre l’assaig de l’ADA i el de Wilson, aquell guardià zelós de l’ADN recombinant s’havia convertit en un entusiasta de la teràpia gènica humana. L’onada d’entusiasme s’havia estès més enllà i tot del comitè, perquè, quan el RAC es va assessorar amb els deontòlegs experts en bioètica sobre l’assaig de Wilson, els deontòlegs van opinar que tractar infants amb una deficiència greu de l’ADA podia representar una «coacció»: ¿quins pares no voldrien provar una teràpia revolucionària que podia fer efecte en un infant moribund? El que van recomanar, en comptes d’això, va ser un assaig en voluntaris normals i en pacients amb variants benignes d’OTC, com per exemple en Jesse Gelsinger.

* * *

A Arizona, mentrestant, en Jesse començava a estar fart de les limitacions estrictes de la dieta i la medicació. («Tots els adolescents es rebel·len», em va comentar Paul Gelsinger, el pare d’en Jesse; però la rebel·lió de l’adolescència pot tenir conseqüències especialment greus quan pel mig hi ha «una hamburguesa i un got de llet»). L’estiu del 1998, quan tenia disset anys, en Jesse es va assabentar de l’assaig de l’OTC que feien a la Universitat de Pennsilvània, i es va plantejar la possibilitat de sotmetre’s a la teràpia gènica. Tenia ganes de dir adéu a aquella rutina feixuga de cada dia. «Una cosa que encara li feia més il·lusió», recordava el seu pare, «era que ho faria pels nadons [afectats per la malaltia]. ¿Com volies dir-li que no?».

En Jesse estava impacient per apuntar-s’hi. El juny del 1999, a través dels seus metges, es va posar en contacte amb l’equip de Pennsilvània per entrar a formar part de l’assaig. Aquell mateix mes, en Jesse i el seu pare van agafar l’avió fins a Filadèlfia per conèixer Wilson i Batshaw. Tots dos van quedar impressionats. El pare d’en Jesse va trobar que l’assaig era una «cosa meravellosa». Van visitar l’hospital, i després van fer un volt per la ciutat embriagats d’emoció i d’esperança. En Jesse es va parar davant de l’estàtua de bronze d’en Rocky Balboa de l’entrada de l’Spectrum Arena. En Paul va fer una foto del seu fill amb tots dos braços enlaire, com un boxejador que acaba de guanyar un combat.

El 9 de setembre, en Jesse va tornar a Filadèlfia amb un sac de lona ple de roba, llibres i vídeos de lluita lliure per començar l’assaig a l’hospital universitari. S’allotjaria a casa d’un tiet i uns cosins que vivien a la ciutat fins al dia que li toqués ingressar a l’hospital. Els havien dit que el tractament era tan ràpid i indolor que el pare d’en Jesse es va organitzar per anar a buscar-lo una setmana després del final de la teràpia i tornar-se’n tots dos a casa amb un vol regular.

* * *

El matí del 13 de setembre, el dia assenyalat per inocular els virus, el nívell d’amoníac d’en Jesse voltava els setanta micromols per litre, el doble del nivell normal i fregant el valor màxim aconsellable per fer l’assaig. Les infermeres van informar Wilson i Batshaw dels resultats anòmals. El protocol, però, ja s’havia engegat. Els quiròfans estaven a punt. La suspensió vírica estava descongelada i s’esperava a la seva bossa de plàstic transparent. Wilson i Batshaw van deliberar sobre la conveniència de sotmetre en Jesse a l’assaig, però van arribar a la conclusió que no hi havia cap risc clínic, i més tenint en compte que els disset pacients anteriors havien tolerat bé la inoculació. Cap a dos quarts de deu del matí van conduir en Jesse amb cadira de rodes cap a la sala de radiologia. Després d’haver-lo sedat, li van introduir un catèter gruixut a cada cama per arribar a una artèria pròxima al fetge. Pels volts de les onze, un cirurgià va extraure uns trenta mil·lilitres de la bossa on hi havia la suspensió d’adenovirus i va inocular la dosi vírica a l’artèria d’en Jesse. Al fetge hi van afluir centenars de milions de partícules infeccioses invisibles portadores del gen OTC. A migdia el tractament havia acabat.

La tarda va transcórrer sense incidents. Al vespre, però, a l’habitació d’hospital on estava, en Jesse es va posar a quaranta de febre. Tenia la cara congestionada. Tot i així, Wilson i Batshaw no hi van donar gaire importància, perquè els altres pacients també havien tingut accessos de febre. En Jesse va telefonar al seu pare a Arizona, i, després de dir-li «T’estimo», va penjar i es va colgar al llit. Va passar molt mala nit.

L’endemà al matí, una infermera va fixar-se que en Jesse tenia les òrbites dels ulls d’un color groguenc. Una anàlisi va confirmar que a la sang tenia una acumulació de bilirubina, una substància química que se sintetitzava al fetge i s’emmagatzemava als glòbuls vermells. Aquest nivell elevat de bilirubina només podia significar dues coses: o que el fetge estava danyat, o que els glòbuls vermells s’havien deteriorat. Tant una cosa com l’altra eren un mal presagi. En qualsevol altra persona, aquest petit problema de degradació cel·lular o d’insuficiència hepàtica no s’hauria considerat important; però, en un pacient amb deficiència d’OTC, la combinació d’aquestes dues afectacions podia desencadenar una catàstrofe: l’excés de proteïna que s’expulsava de les cèl·lules sanguínies no es podria metabolitzar, i el fetge, que tenia un metabolisme proteic defectuós fins i tot en condicions habituals, encara tindria menys capacitat de la normal per processar tanta quantitat de proteïna. El cos s’intoxicaria amb les seves pròpies substàncies tòxiques. Cap al migdia, el nivell d’amoníac d’en Jesse s’havia enfilat fins a una concentració esgarrifosa: 393 micromols per litre, quasi deu vegades superior a la normal. Van informar-ne el pare d’en Jesse i Mark Batshaw. James Wilson se’n va assabentar pel cirurgià que havia introduït el catèter a en Jesse i li havia inoculat el virus. El pare d’en Jesse va reservar plaça en un vol nocturn a Pennsilvània, i un equip de metges va córrer a l’UCI per fer-li una diàlisi i intentar impedir que caigués en coma.

A les vuit del matí de l’endemà, el pare d’en Jesse va arribar a l’hospital i el va trobar atordit i amb la respiració accelerada. Els ronyons li fallaven. L’equip de l’UCI el va sedar per aplicar-li ventilació mecànica i estabilitzar-li la respiració. Aquell mateix dia, ja a la nit, els pulmons van començar a enrigidir-se-li i a deixar de funcionar, i la reacció inflamatòria va fer que se li omplissin de líquid. El sistema de ventilació no servia de res, perquè no aconseguia introduir-hi prou oxigen, i van haver de connectar en Jesse a un aparell que injectava oxigen directament a la sang. L’activitat cerebral també s’anava deteriorant. Van fer venir un neuròleg perquè l’examinés, i va veure que en Jesse tenia els ulls abaixats, que és un símptoma de lesió cerebral.

L’endemà al matí, l’huracà Floyd va assotar la costa est i es va abatre sobre el litoral de Pennsilvània i de Maryland amb vents tempestuosos i grans aiguats. Batshaw va quedar retingut en un tren quan anava cap a l’hospital. Es va gastar els últims minuts que li quedaven de bateria al telèfon mòbil parlant amb les infermeres i els metges, i després es va quedar a les fosques, consumit per l’ànsia. Cap al tard, l’estat d’en Jesse va empitjorar encara més. Els ronyons li van deixar de funcionar. Va entrar en un coma més profund. Atrapat a l’habitació de l’hotel, el seu pare va fer a peu quasi tres quilòmetres enmig dels udols de la tempesta per anar a l’hospital a veure’l a l’UCI. No el va reconèixer; el va trobar en coma, botit, ple de blaus, groc d’icterícia, amb vies i catèters per tot el cos. L’aparell de ventilació mecànica manxava inútilment els pulmons inflamats amb el so apagat i sord del vent contra l’aigua. A l’habitació no paraven de sentir-se els brunzits i els piulets de centenars d’instruments que registraven la progressiva decadència d’un noi sumit en un col·lapse fisiològic.

El matí del divendres 17 de setembre, quan feia quatre dies que se li havien inoculat els adenovirus amb el gen OTC, van declarar en Jesse clínicament mort. El seu pare va decidir que se li retirés tot el suport vital. Va venir a l’habitació el capellà de l’hospital, que va posar la mà sobre el front d’en Jesse, l’hi va ungir d’oli i va resar un parenostre. Van apagar les màquines l’una després de l’altra. L’habitació, tret de la ranera agònica d’en Jesse, va quedar en silenci. A dos quarts de tres de la tarda, el cor se li va aturar, i se’l va declarar oficialment mort.

«¿Per què una cosa tan meravellosa va haver d’acabar tan malament?». Quan l’estiu del 2014 vaig parlar amb Paul Gelsinger, el pare d’en Jesse, ell encara no n’havia trobat la resposta. Unes quantes setmanes abans li havia enviat un correu electrònic per manifestar-li el meu interès sobre el cas del seu fill. Vam parlar per telèfon, i va accedir a tenir una conversa amb mi després d’una conferència que jo havia de fer a Scottsdale, a Arizona, sobre el futur de la genètica i el càncer. Acabada la conferència, mentre m’estava al vestíbul de la sala d’actes, un home amb camisa hawaiana i la mateixa cara rodona i franca d’en Jesse —una cara que jo tenia ben present d’haver-ne vist fotografies a internet— se’m va acostar obrint-se pas entre la gent i em va allargar la mà.

De resultes de la mort d’en Jesse, Paul Gelsinger s’ha convertit en un activista en solitari contra les extralimitacions en l’experimentació clínica. No és contrari a la medicina ni a les innovacions, i creu que la teràpia gènica té futur, però desconfia de l’exagerat i il·lús esperit entusiasta que va conduir el seu fill a la mort. La gent va anar marxant, i Paul Gelsinger es va acomiadar. S’havia establert una mena de sintonia entre tots dos: un metge que escrivia sobre el futur de la medicina i la genètica, i un home que havia quedat marcat per la història d’aquestes dues mateixes ciències. En la seva veu hi havia un deix d’aflicció infinita. «Encara no ho tenien per la mà», va dir. «Van córrer massa a provar-ho. Van provar-ho sense saber-ne prou. Es van precipitar; es van precipitar».

* * *

L’anàlisi minuciosa d’aquell experiment que havia acabat «tan malament» va començar pròpiament l’ocubre del 1999, que va ser quan la Universitat de Pennsilvània va emprendre una investigació sobre l’assaig de l’OTC. A finals d’octubre, un periodista d’investigació del Washington Post s’havia assabentat de la notícia de la mort de Jesse Gelsinger, i s’havia aixecat una onada d’indignació. El novembre, el Senat dels Estats Units, la Cambra de Representants i el fiscal de Pennsilvània van celebrar vistes orals independents sobre la mort de Jesse Gelsinger. El desembre, el RAC i l’Administració d’Aliments i Fàrmacs (FDA en la sigla anglesa) van iniciar una investigació sobre la Universitat de Pennsilvània. Del soterrani de l’hospital universitari van agafar la història clínica d’en Jesse, els experiments amb animals previs a l’assaig, els fulls de consentiment, les pautes de protocol, les anàlisis clíniques i les històries de tots els altres pacients de l’assaig de teràpia gènica, i les agències d’inspecció federals es van posar a rebuscar entre les piles de paperassa per mirar d’esbrinar la causa de la mort d’en Jesse.

Les anàlisis preliminars van aportar proves irrefutables d’incompetència, errors i negligència, amb l’agreujant de greus mancances de coneixements. En primer lloc, els experiments realitzats amb animals per verificar la innocuïtat dels adenovirus s’havien fet amb precipitació. Un dels micos als quals s’havien inoculat les dosis més altes de virus s’havia mort, i, encara que se n’havia informat els NIH i la dosi s’havia reduït per als pacients humans, als documents lliurats a la família Gelsinger no se’n feia esment. Paul Gelsinger ho recordava així: «Als fulls de consentiment no hi havia res que deixés entendre clarament el mal que el tractament podia causar. T’ho venien com una aposta segura, com si ho tinguessis tot a guanyar i res a perdre». En segon lloc, també els pacients humans que s’havien tractat abans que en Jesse havien tingut efectes secundaris, alguns de prou alarmants per interrompre l’assaig o per decidir revisar el protocol. Havien manifestat febre, reaccions inflamatòries i signes incipients d’insuficiència hepàtica, però també d’aquests símptomes se’n va fer cas omís o se’n va informar insuficientment. El fet que Wilson tingués interessos econòmics en l’empresa de biotecnologia que s’havia de beneficiar d’aquest experiment de teràpia gènica va refermar encara més la sospita que l’assaig s’havia concebut a partir d’unes motivacions inadequades.

Les proves de negligència eren tan irrefutables que pràcticament van eclipsar del tot les importants conclusions científiques de l’assaig. Encara que els metges van reconèixer que havien pecat de negligents i precipitats, la mort d’en Jesse Gelsinger no deixava de ser un misteri; ningú va saber explicar per què en Jesse havia tingut una reacció immunològica tan forta al virus, a diferència dels altres disset pacients. En tot cas, era un fet que el vector adenovíric —fins i tot el virus de «tercera generació» desposseït d’algunes de les seves proteïnes immunogèniques— era capaç de suscitar una reacció particularment greu en alguns pacients. L’autòpsia del cadàver d’en Jesse va mostrar que la reacció immunitària li havia provocat la mort per xoc anafilàctic. És digne de destacar que a les anàlisis de sang es van trobar anticossos molt reactius al virus, formats abans i tot de la inoculació vírica. La reacció immunitària hiperactiva d’en Jesse devia tenir relació amb algun contacte previ amb una soca d’adenovirus semblant, potser en algun refredat normal i corrent. És ben sabut que el contacte amb agents patògens estimula els anticossos a persistir en el sistema circulatori durant dècades (és el mecanisme d’actuació de les vacunes, de fet). En el cas d’en Jesse, aquest contacte previ devia haver desencadenat una reacció immunitària hiperactiva que per causes desconegudes s’havia disparat de forma incontrolada. Ironies de la vida, potser el fet d’haver triat un virus corrent i «innocu» com a vector inicial de la teràpia gènica havia acabat sent el defecte principal de l’assaig.

¿Quin era el vector apropiat per a la teràpia gènica, doncs? ¿Quina mena de virus es podia fer servir per introduir sense perill gens en les persones? I ¿quins eren els òrgans apropiats com a receptors? En el moment en què la disciplina de la teràpia gènica començava a intentar resoldre els seus desafiaments científics més importants, tota ella va quedar sotmesa a una moratòria estricta. El seguit d’irregularitats posades al descobert arran de l’assaig de l’OTC no es va limitar a aquell assaig i prou. El gener del 2000, l’FDA va revisar vint-i-vuit assajos més, i va trobar que quasi la meitat requerien mesures correctores immediates. Lògicament alarmada, l’FDA va fer aturar quasi tots els assajos. «Tot el sector de la teràpia gènica va caure en picat», va escriure un periodista. «Van prohibir a Wilson de participar durant cinc anys en cap assaig clínic humà regulat per l’FDA. Va renunciar al seu càrrec al capdavant de l’Institute for Human Gene Therapy, però va continuar com a professor a la Universitat de Pennsilvània. Poc temps després, l’institut mateix va deixar d’existir. El setembre del 1999 semblava que la teràpia gènica hagués de ser la punta de llança de la revolució mèdica; a finals del 2000, semblava una lliçó moral sobre l’extralimitació científica». L’especialista en bioètica Ruth Macklin ho va expressar de forma més contundent: «La teràpia gènica encara no és cap teràpia».

En ciència es diu que una hipòtesi meravellosa pot morir a mans d’unes males dades; en medicina es pot aplicar la mateixa dita, però amb una forma lleugerament diferent: una teràpia meravellosa pot morir a mans d’un mal assaig. Vist a posteriori, l’assaig de l’OTC va ser un mal assaig per no dir més: es va concebre a corre-cuita, va tenir un mal seguiment i es va portar a terme de forma pèssima. Va ser doblement reprovable per les pressions econòmiques que hi havia darrere; els profetes hi buscaven profit. Tot i així, la idea de fons de l’assaig —introduir gens en cèl·lules o cossos humans per corregir defectes genètics— era vàlida, tal com ho era des de feia dècades. En principi, la capacitat d’introduir gens en les cèl·lules per mitjà de virus o d’altres vectors gènics hauria conduït a la creació de tecnologies mèdiques noves i eficaces si els interessos científics i econòmics dels primers impulsors de la teràpia gènica no hi haguessin interferit.

Al final, però, la teràpia gènica va acabar convertint-se en una teràpia. Va refer-se de la mala premsa dels assajos inicials i va aprendre els ensenyaments continguts en la «lliçó moral sobre l’extralimitació científica»; però, perquè la ciència sortís del forat on havia caigut, van caldre-li deu anys més i molts més coneixements.