Dels gens a la gènesi

RICHARD DAWKINS, El gen egoista

WILLIAM BLAKE, «La mosca»

La descripció molecular del gen va aclarir el mecanisme de la transmissió hereditària, però encara va fer més gran l’enigma que havia tingut capficat Thomas Morgan durant la dècada del 1920. Per Morgan, el principal misteri de la biologia dels organismes no eren els gens, sinó la gènesi: ¿què feia possible que les «unitats de l’herència» formessin els animals i mantinguessin les funcions dels òrgans i els organismes? («Perdoni’m pel badall», va dir una vegada a un alumne, «però és que ara mateix vinc d’assistir a la meva pròpia conferència [sobre genètica]»).

Morgan havia observat que els gens eren una solució extraordinària a un problema també extraordinari. La reproducció sexual exigeix que l’organisme es replegui en una sola cèl·lula, però també que després una sola cèl·lula es torni a desplegar per formar un organisme. Morgan va veure que el gen resol un problema, el de la transmissió de l’herència, però en crea un altre: el desenvolupament dels organismes. Una sola cèl·lula ha de ser capaç de contenir tot el conjunt d’instruccions necessàries per formar un organisme a partir de zero; per això hi ha els gens. Ara bé, ¿com aconsegueixen els gens que un organisme complet es formi a partir d’una única cèl·lula?

* * *

Per a un embriòleg pot semblar intuïtiu estudiar la qüestió de la gènesi seguint l’ordre temporal, des dels primers fenòmens que s’esdevenen en l’embrió fins al desenvolupament del patró corporal d’un organisme adult. Per raons forçoses, però, com veurem, la comprensió del desenvolupament dels organismes va tenir lloc com qui mira una pel·lícula en sentit invers. El mecanisme pel qual els gens determinen els trets anatòmics macroscòpics —les extremitats, els òrgans o les estructures— va ser la primera cosa que es va desxifrar. Després va venir el mecanisme pel qual un organisme determina on han d’anar aquestes estructures: davant o darrere, a la dreta o a l’esquerra, a dalt o a baix. Els fenòmens més primerencs en l’especificació d’un embrió —l’especificació de l’eix corporal, de davant i darrere, de dreta i esquerra— van ser dels últims a ser compresos.

La raó d’aquest ordre invers és bastant clara. Les mutacions en els gens que determinaven estructures macroscòpiques, com per exemple potes o ales, eren les més fàcils de distingir, i van ser les primeres a tipificar-se. En canvi, les mutacions en els gens que determinaven els elements íntims del patró corporal eren més difícils d’identificar, perquè les mutacions feien disminuir de forma dràstica la supervivència dels organismes. D’altra banda, era quasi impossible de trobar vius els mutants en els estadis més primerencs de l’embriogènesi, perquè els embrions, tant si tenien malformat el cap com l’extrem caudal, es morien a l’acte.

* * *

A la dècada del 1950, Ed Lewis, un genetista del Californian Institute of Technology especialitzat en la mosca del vinagre, va començar a recompondre empíricament la formació dels embrions d’aquesta mosca. Com si fos un historiador de l’arquitectura obsessionat per un únic edifici, Lewis s’havia passat vint anys estudiant el desenvolupament de les mosques del vinagre. L’embrió de la mosca del vinagre, de forma arronyonada i més petit que un granet de sorra, comença la seva vida enmig d’una activitat frenètica. Unes deu hores després de la fecundació de l’òvul, l’embrió es divideix en tres segments ben definits —cap, tòrax i abdomen—, i cada un dels segments es divideix tot seguit en més subsegments. Lewis sabia que cada un d’aquests segments embrionaris correspon a un segment de la mosca adulta. Un d’ells acaba convertint-se en la segona secció del tòrax i desenvolupa dues ales. Tres dels fragments desenvolupen les sis potes de la mosca. D’altres segments surten quetes o antenes. Tal com passa amb l’ésser humà, el patró essencial del cos adult està contingut en l’embrió. La formació d’una mosca fins a l’estadi adult consisteix en el desenvolupament d’aquests segments, com un acordió viu que es desplegués.

Ara bé, ¿com «sap» un embrió de mosca que li ha de sortir una pota del segon segment toràcic o una antena del cap, i no al revés? Lewis va estudiar mosques mutants en què l’organització d’aquests segments estava alterada, i va descobrir que un tret peculiar d’aquests mutants era que el patró essencial de les estructures macroscòpiques es mantenia sovint, i que tan sols el segment canviava de posició o d’identitat en el cos de la mosca. En una mosca mutant, per exemple, va aparèixer un segment toràcic de més —complet i pràcticament funcional—, cosa que feia que l’individu presentés quatre ales (un parell d’ales del segment toràcic normal i un altre parell del segment toràcic de més). Era com si el gen de «formació de tòrax» hagués sigut assignat incorrectament al segment que no li corresponia, i hagués obeït alegrement. Una altra mosca mutant va desenvolupar dues potes en una de les antenes del cap, com si l’ordre «formació de pota» hagués sigut transmesa erròniament al cap.

Lewis va arribar a la conclusió que la formació d’òrgans i estructures està codificada per uns gens «efectors» de regulació general que actuen com a agents o instruccions autònoms. Durant la gènesi normal d’una mosca (o de qualsevol altre organisme), aquests gens efectors entren en acció en indrets i moments específics i determinen la identitat de segments i òrgans. Aquests gens de regulació general actuen activant i desactivant altres gens; pot equiparar-se’ls als circuits d’un microprocessador. Les mutacions en aquests gens, per tant, produeixen segments i òrgans malformats i ectòpics. Igual que els desconcertats servents de la Reina de Cors d’Alícia al país de les meravelles, els gens s’afanyen a complir les instruccions —«formar un tòrax», «formar una ala»— però al lloc i el moment equivocats. Si un regulador crida «Endavant amb l’antena», la instrucció de formació de l’antena s’activa i es forma una antena encara que aquesta estructura acabi sortint del tòrax o de l’abdomen de la mosca.

* * *

Ara bé, ¿qui governa els qui governen? El descobriment que Ed Lewis va fer dels gens de regulació general que governaven el desenvolupament de segments, òrgans i estructures va donar explicació de l’estadi final de l’embriogènesi, però va crear un cercle viciós aparentment infinit. Si l’embrió es forma, segment per segment i òrgan per òrgan, per mitjà d’uns gens que estableixen la identitat de cada segment i cada òrgan, ¿com coneix un segment la seva pròpia identitat, primer de tot? ¿Com «sap» un gen regulador que ha de formar una ala al segon segment toràcic, per exemple, i no al primer o al tercer? Si els mòduls genètics són tan autònoms, ¿com és —capgirant la qüestió de Morgan— que a la mosca no li surten les potes del cap, o els éssers humans no naixem amb el dit gros de la mà al lloc del nas?

Per respondre a aquestes preguntes hem de fer avançar el rellotge de la recerca embriològica. El 1979, quan feia un any que Lewis havia publicat el seu estudi sobre els gens que regeixen el desenvolupament de les potes i les ales, dos embriòlegs, Christiane Nüsslein-Volhard i Eric Wieschaus, que treballaven a Heidelberg, van començar a crear mosques del vinagre mutants per descobrir els primers passos que defineixen la formació de l’embrió.

Les mosques mutants obtingudes per Nüsslein-Volhard i Wieschaus eren encara més espectaculars que les que Lewis havia descrit. En algunes havien desaparegut segments complets de l’embrió, o bé el segment toràcic o l’abdominal havien quedat molt escurçats, de manera semblant a un fetus humà nascut sense el segment mitjà o el segment posterior. Nüsslein-Volhard i Wieschaus van concloure que els gens alterats d’aquestes mosques mutants determinen el patró estructural bàsic de l’embrió. Són els cartògrafs del món embrionari. Divideixen l’embrió en els seus subsegments bàsics, i a continuació activen els gens reguladors de Lewis perquè comencin a formar òrgans i parts del cos en alguns segments concrets únicament: una antena al cap, una ala al quart segment del tòrax, etcètera. Nüsslein-Volhard i Wieschaus els van batejar amb el nom de gens de segmentació.

Però fins i tot els gens de segmentació han de tenir els seus reguladors. ¿Com «sap» el segon segment toràcic de la mosca que és un segment toràcic, i no un segment abdominal? O ¿com sap un cap que no és una cua? Tots els segments de l’embrió es poden definir a partir d’un eix que va del cap fins a la cua. El cap funciona com un sistema de GPS intern, i la posició relativa respecte al cap i l’extrem caudal proporciona a cada segment una «adreça» exclusiva dintre l’embrió. Ara bé, ¿com desenvolupa un embrió la seva asimetria bàsica i originària, és a dir l’oposició entre «cefàlia» i «caudalitat»?

A finals de la dècada del 1980, Nüsslein-Volhard i els seus alumnes van començar a tipificar una generació no viable de mosques mutants de la qual s’havia anul·lat l’organització asimètrica. Aquests embrions mutants —sovint acèfals o acaudats— havien sofert una interrupció en el desenvolupament molt abans de la segmentació (i evidentment molt abans de la formació d’estructures i d’òrgans). En alguns, el cap embrionari estava malformat; en d’altres, les parts anterior i posterior no es podien distingir, i eren una mena d’estranys embrions «especulars» (el més notable va rebre el nom de bicaude [bicoid], literalment ‘de dues cues’). Era evident que a tots els mutants els faltava algun factor —alguna substància química— diferenciador de la part anterior de la mosca respecte a la part posterior. L’any 1986, en un experiment espectacular, els alumnes de Nüsslein-Volhard van aprendre a punxar un embrió de mosca normal amb una agulla minúscula, a retirar-ne una goteta de líquid del cap i a inocular-la en els mutants acèfals. Sorprenentment, la cirurgia cel·lular va funcionar: amb aquella goteta de líquid d’un cap normal n’hi va haver prou perquè l’embrió desenvolupés un cap a la part caudal.

En un seguit d’estudis revolucionaris publicats entre el 1986 i el 1990, Nüsslein-Volhard i els seus col·legues van identificar de forma concloent alguns dels factors que proporcionen el senyal de «cefàlia» i de «caudalitat» en l’embrió. Avui dia sabem que, durant el desenvolupament de l’òvul, la mosca sintetitza unes vuit substàncies químiques diferents —la majoria proteïnes— que es dipositen a l’òvul asimètricament. Aquests factors materns són sintetitzats per la mosca femella i queden disposats a l’òvul. Aquesta disposició asimètrica té lloc perquè l’òvul mateix està col·locat asimètricament al cos de la mosca femella, cosa que permet que deixi alguns d’aquests factors materns a l’extrem cefàlic de l’òvul, i uns altres a l’extrem caudal.

Les proteïnes creen un gradient a l’interior de l’òvul. Igual que el sucre que es desfà del terròs a dintre d’una tassa de cafè, presenten una concentració elevada en un extrem i una concentració baixa a l’altre. La difusió d’una substància química a través d’una matriu proteica pot arribar a crear patrons tridimensionals diferenciats, com una cullerada d’almívar desfent-se en un bol de farinetes. A l’extrem de més concentració s’activen uns gens determinats, cosa que no passa a l’extrem de concentració més baixa, i això fa que es defineixi l’eix anteroposterior o que s’estableixin altres patrons.

Es tracta d’un procés infinitament repetitiu, com aquella dita de si és primer l’ou o la gallina. Unes mosques amb cap i extrem caudal fan ous amb cap i extrem caudal, dels quals surten embrions amb cap i extrem caudal que es converteixen en mosques amb cap i extrem caudal; i així anar fent, ad infinitum. O, a nivell molecular: als primers estadis de l’embrió, la femella diposita unes proteïnes determinades sobretot en un dels dos extrems. Aquestes proteïnes activen o reprimeixen uns gens o uns altres, i amb això defineixen l’eix anteroposterior de l’embrió. Aquests gens, per la seva banda, activen els gens «cartògrafs», que generen els segments corporals i divideixen el cos en les seves parts principals. Els gens cartògrafs activen o reprimeixen gens que formen òrgans i estructures.^[038] Finalment, els gens responsables de la formació d’òrgans i la identificació de segments activen o reprimeixen les instruccions genètiques que condueixen a la formació d’òrgans, estructures i elements corporals.

El desenvolupament de l’embrió humà també es produeix segurament per mitjà de tres nivells semblants d’organització. Igual que en el cas de la mosca, els gens d’«efecte matern» organitzen l’embrió primerenc en els seus eixos principals —anteroposterior, dorsoventral i lateral— per mitjà de gradients químics. A continuació, una sèrie de gens anàlegs als gens de segmentació de la mosca inicia la divisió de l’embrió en les seves parts estructurals principals: cervell, espina dorsal, esquelet, pell, budells, etcètera. Finalment, els gens formadors d’òrgans autoritzen el desenvolupament d’estructures, òrgans i altres elements corporals: extremitats, dits, ulls, ronyons, fetge i pulmons.

«¿És el pecat, el que converteix l’eruga en crisàlide, la crisàlide en papallona, i la papallona en pols?», preguntava el teòleg alemany Max Müller l’any 1885. Un segle més tard, la biologia n’hi donava una resposta. No era el pecat; era un encadenament de gens.

* * *

Al clàssic infantil Polzada a polzada de Leo Lionni, un pit-roig perdona la vida a una eruga perquè l’eruga li promet que «prendrà mides de les coses» fent servir de metre el seu cos d’una polzada de llarg. L’eruga amida la cua del pit-roig, el bec del tucà, el coll del flamenc i les potes del bernat pescaire; el món dels ocells, doncs, té en aquest conte el seu primer especialista en anatomia comparada.

Els genetistes també han descobert la utilitat dels organismes petits per mesurar, comparar i comprendre coses molt més grans. Mendel havia estavellat cabassos i més cabassos de llegums de pèsol. Morgan havia calculat els índexs de mutació en les mosques. Els set-cents emocionants minuts que passen entre el naixement d’un embrió de mosca i la formació dels seus primers segments —probablement el lapse de temps que s’ha examinat més amb lupa en tota la història de la biologia— havien aclarit parcialment un dels problemes més importants en biologia: ¿com poden concertar-se els gens entre ells per formar un organisme de complexitat sofisticada a partir d’una sola cèl·lula?

Va caldre un organisme encara més petit —un cuc nematode de menys d’una polzada— per resoldre la meitat pendent de l’enigma. Les cèl·lules que es formen a l’embrió ¿com «saben» en què s’han de convertir? Els embriòlegs que treballaven amb mosques havien elaborat un esquema general del desenvolupament de l’organisme com a execució progressiva de tres fases —determinació dels eixos, delimitació dels segments i formació d’òrgans—, cada una regulada per una pluja de gens. Per comprendre el desenvolupament embriològic amb més profunditat, però, els genetistes necessitaven comprendre de quina manera els gens podien regir els destins de les cèl·lules individualment.

A mitjans de la dècada del 1960, a Cambridge, Sydney Brenner va començar a buscar un organisme que pogués contribuir a resoldre l’enigma de la diferenciació cel·lular (cell-fate determination). Tot i ser petita, la mosca —«ulls compostos, potes articulades, complexos patrons de conducta»— encara era massa grossa per a Brenner. Per comprendre de quina manera els gens determinen l’especificitat de les cèl·lules, Brenner necessitava un organisme tan petit i tan simple que cada cèl·lula que es formés a l’embrió es pogués comptar i seguir en el temps i en l’espai. (Per fer-nos-en una idea, els éssers humans tenim trenta-set mil milions de cèl·lules. Un mapa de l’especificació cel·lular humana sobrepassaria les possibilitats del més potent dels ordinadors).

Brenner va acabar convertint-se en un expert en organismes diminuts, un déu de les coses petites. Va consultar els llibres de zoologia del segle XIX buscant un animal que s’adeqüés a les seves necessitats. Al final es va decidir per un minúscul cuc terrestre de la classe dels nematodes que es diu Caenorhabditis elegans (C. elegans per abreviar). Els zoòlegs havien observat que era un cuc eutèlic, és a dir, que tots els individus adults tenien un nombre idèntic de cèl·lules. Per a Brenner, aquesta constància en el nombre de cèl·lules va ser com una clau que li obria la porta a un univers nou: si tots els cucs tenien exactament el mateix nombre de cèl·lules, els gens havien de contenir les instruccions per determinar l’especificitat de totes les cèl·lules corporals del cuc. «Ens proposem identificar totes les cèl·lules del cuc i resseguir-ne el llinatge», va escriure a Perutz. «També investigarem la constància en el desenvolupament i n’estudiarem la regulació gènica buscant mutants».

El recompte de cèl·lules va començar pròpiament a principis de la dècada del 1970. En primer lloc, Brenner va convèncer John White, un investigador del seu laboratori, perquè determinés la localització de totes les cèl·lules del sistema nerviós del cuc, i al cap de no gaire va ampliar el camp de recerca per tal de resseguir el llinatge de totes les cèl·lules corporals del cuc. John Sulston, un investigador de postdoctorat, va ser l’encarregat de la laboriosa tasca de comptar les cèl·lules. El 1974, Brenner i Sulston van rebre el reforç d’un jove biòleg acabat de sortir de Harvard que es deia Robert Horvitz.

Era una feina esgotadora que acabava provocant visions, «com si et passessis mirant una fruitera plena de grans de raïm» durant hores i hores, va comentar Horvitz, i haguessis de situar cada gra mentre anava canviant de posició amb el transcurs del temps. Cèl·lula a cèl·lula, van acabar fent el mapa complet de l’especificació cel·lular, és a dir, de l’especialització que seguia cada cèl·lula. Els cucs adults podien ser de dos tipus: hermafrodites o mascles. Els hermafrodites tenien 959 cèl·lules, mentre que els mascles en tenien 1.031. A finals de la dècada del 1970, havien aconseguit resseguir fins a la cèl·lula originària el llinatge de cada una d’aquestes 959 cèl·lules adultes. Allò també era un mapa; però un mapa diferent de qualsevol dels altres mapes de tota la història de la ciència. Era un mapa del destí. Ara ja podien començar els experiments sobre llinatge i identitat cel·lular.

* * *

En aquell mapa cel·lular destacaven tres característiques. Una era la invariància. Totes 959 cèl·lules de tots els cucs es formaven d’una manera idènticament estereotipada. «Era possible mirar el mapa i resseguir la formació de l’organisme cèl·lula per cèl·lula», va dir Horvitz. «“D’aquí dotze hores, aquesta cèl·lula s’haurà dividit una vegada; d’aquí quaranta-vuit, s’haurà convertit en una neurona; i, d’aquí seixanta, es desplaçarà a la part corresponent al sistema nerviós del cuc i ja no se’n mourà més”. I l’encertaves. La cèl·lula feia allò exactament. Anava exactament a aquell lloc, i exactament en el moment que havies dit».

¿Què determinava la identitat de cada cèl·lula? A finals dels anys setanta, Horvitz i Sulston havien obtingut molts cucs mutants en què els llinatges de cèl·lules normals estaven alterats. Unes mosques amb potes al cap era una cosa estranya, però aquells cucs mutants componien un bestiari encara més extravagant. En alguns mutants, per exemple, els gens que desenvolupaven la vulva del cuc, o òrgan que forma l’obertura de l’úter, deixaven de complir la seva funció. Els ous que havia de pondre el cuc sense vulva no podien sortir de l’úter, i el cuc era literalment devorat de viu en viu per la seva progènie empresonada, com una mena de monstre d’algun mite teutònic. Els gens alterats d’aquests mutants regulaven la identitat d’una cèl·lula vulvar individual. També hi havia gens, d’altra banda, que regulaven el moment en què una cèl·lula es dividia per formar-ne dues, el seu desplaçament cap a un lloc concret del cuc o la forma i la mida definitives que tindria la cèl·lula.

«La història no existeix; tot és biografia», havia escrit Emerson. En el cas d’aquell cuc, certament, la història havia quedat reduïda a biografia cel·lular. Totes les cèl·lules sabien què havien de «ser» perquè els gens els havien indicat en què s’havien de «convertir» (i on i quan ho havien de fer). L’anatomia d’aquell cuc era tota ella un mecanisme genètic i res més; no hi havia ni atzar, ni misteri, ni ambigüitat; no hi havia destí. Cèl·lula a cèl·lula s’anava conformant un animal a partir d’instruccions genètiques. La gènesi era «gen-esi».

* * *

La sofisticada concertació de naixement, localització, forma, mida i identitat de cada cèl·lula realitzada pels gens era realment espectacular, però la sèrie última de cucs mutants va proporcionar una revelació més espectacular encara. A principis de la dècada del 1980, Horvitz i Sulston van començar a veure que fins i tot la mort de les cèl·lules estava regida pels gens. Tots els cucs hermafrodites adults tenien 959 cèl·lules; ara bé, si es comptaven les cèl·lules que s’havien format durant el desenvolupament embrionari, es podia comprovar que eren un total de 1.090. Era una divergència petita, però Horvitz no podia deixar d’admirar-se’n: sense que se sabés com, havien desaparegut 131 cèl·lules. S’havien format durant el desenvolupament del cuc, però alguna cosa les havia destruït quan s’havia tornat adult. Aquelles cèl·lules eren el rebuig del desenvolupament, els fills perduts de la gènesi. Sulston i Horvitz van fer servir els seus mapes de llinatge per rastrejar la mort de les 131 cèl·lules desaparegudes, i van descobrir que només s’havien destruït unes cèl·lules concretes formades en moments concrets. Era una purga selectiva: com en tots els altres aspectes de desenvolupament del cuc, no s’havia deixat res a l’atzar. La mort d’aquestes cèl·lules —o més aviat el seu suïcidi planificat i acceptat— també semblava «programat» genèticament.

¿Una mort programada? Els genetistes es limitaven a estudiar la vida programada dels nematodes C. elegans. ¿Podia ser que els gens també regulessin la mort? L’any 1972, John Kerr, un patòleg australià, havia observat un patró semblant de mort cel·lular tant en teixits normals com en teixits cancerosos. Abans d’aquestes observacions de Kerr, els biòlegs creien que la mort era un procés sovint accidental causat per un traumatisme, una ferida o una infecció (un fenomen anomenat necrosi, és a dir «mort»). La necrosi acostumava a anar acompanyada de la descomposició dels teixits i de l’aparició posterior de pus o cangrena. Kerr va observar, però, que hi havia teixits en què semblava que les cèl·lules moribundes, preveient la mort, induïssin canvis estructurals, com si activessin una «instrucció de mort». Les cèl·lules moribundes no van provocar cangrena, nafres ni inflamació, sinó que van agafar una translucidesa esblanqueïda, com els lliris pansits d’un gerro. Mentre que la necrosi causava un ennegriment, aquesta mort era una mort «per esborrament». Instintivament, Kerr va suposar que aquelles dues formes de mort eren radicalment diferents. «Aquesta eliminació cel·lular regulada», va escriure, «és un fenomen actiu intrínsecament programat» regulat per «gens inductors de la mort». Buscant un terme que descrivís el procés, va anomenar-lo apoptosi, un suggerent mot grec que fa referència a la caiguda de la fulla dels arbres o dels pètals d’una flor.

¿Quin aspecte tenien aquests gens inductors de la mort, però? Horvitz i Sulston van produir una nova sèrie de mutants, però en aquest cas amb alteracions en els patrons de mort cel·lular, no en el llinatge cel·lular. En un mutant, el contingut de les cèl·lules moribundes no es va poder fragmentar adequadament; en un altre, les cèl·lules mortes no es van eliminar del cos del cuc, de tal manera que les restes cel·lulars van quedar embrutant-ne les vores, com una ciutat en plena vaga del servei d’escombraries. Horvitz va deduir que els gens alterats d’aquests mutants devien ser els botxins, carronyaires, escombriaires i incineradors del món cel·lular, és a dir, els participants actius en la matança.

El següent conjunt de mutants presentava alteracions encara més espectaculars dels patrons de mort, perquè ni tan sols apareixien cadàvers. En un cuc, les 131 cèl·lules que s’havien de morir van continuar vives; en un altre, n’hi va haver unes quantes que tampoc es van morir. Els alumnes de Horvitz van batejar aquests cucs mutants amb el nom de morts vivents o wombis (contracció de worm zombies, ‘cucs zombis’). Els gens inactivats d’aquests cucs eren els reguladors del procés de mort de les cèl·lules. Horvitz els va anomenar gens ced (acrònim de «C. elegans death»).

Curiosament, uns quants d’aquests gens reguladors de la mort cel·lular es van relacionar al cap de poc amb els càncers humans. Les cèl·lules humanes també tenen gens que els planifiquen la mort per mitjà de l’apoptosi. Molts d’aquests gens són ancestrals, i tenen unes estructures i funcions semblants a les dels gens de la mort identificats en cucs i en mosques. L’any 1985, l’oncobiòleg Stanley Korsmeyer va descobrir que un gen anomenat BCL2 mutava de forma recurrent als limfomes.^[039] Va acabar resultant que BCL2 era l’equivalent humà dels gens de C. elegans reguladors de la mort que Horvitz havia batejat amb el nom de ced9. En aquests cucs, ced9 impedeix la mort cel·lular aïllant les proteïnes «botxí» que provoquen la mort de les cèl·lules (d’aquí les cèl·lules «zombis» dels cucs mutants). En el cas de les cèl·lules humanes, l’activació de BCL2 fa que a la cèl·lula s’interrompi el procés de mort, amb la qual cosa es crea una cèl·lula patològicament incapaç de morir-se: el càncer.

* * *

L’especificitat de totes les cèl·lules del cuc, doncs, ¿la dicten els gens i prou? Horvitz i Sulston van descobrir que algunes cèl·lules del cuc —casos comptats— podien triar una especificitat o una altra a l’atzar, com si ho decidissin a cara o creu. L’especificitat d’aquestes cèl·lules no estava determinada per la seva predestinació genètica, sinó per la seva proximitat a altres cèl·lules. David Hirsch i Judith Kimble, dos biòlegs que treballaven amb aquest cuc a Colorado, van donar a aquest fenomen el nom d’ambigüitat natural.

Kimble va descobrir, però, que aquesta ambigüitat natural presentava limitacions estrictes. A la pràctica, la identitat d’una cèl·lula ambigua estava regulada per senyals de les cèl·lules veïnes; però resultava que les cèl·lules veïnes, per la seva banda, estaven pre-programades genèticament. El déu dels cucs havia deixat una mica de marge a l’atzar perquè participés en la conformació del cuc, però continuava guardant-se un as a la màniga.

El cuc, per tant, es formava a partir de dues menes d’estímuls: uns d’«intrínsecs» procedents dels gens, i uns d’«extrínsecs» deguts a les interaccions entre les cèl·lules. Brenner, bromista, ho va qualificar d’oposició entre «model britànic» i «model nord-americà». Quan segueixen la idiosincràsia britànica, va escriure Brenner, «les cèl·lules fan la seva sense parlar gaire amb les veïnes. El que compta és el llinatge; i, si una cèl·lula ha nascut en un lloc determinat, s’hi queda i es desenvolupa d’acord amb unes normes rígides. La idiosincràsia nord-americana és completament oposada. El llinatge no compta […]. El que compta són les relacions amb els veïns. La cèl·lula intercanvia sovint informació amb les que té a la vora, i sovint s’ha de desplaçar per complir el seu objectiu i trobar el seu lloc».

I ¿què podia passar si s’introduïa per força l’atzar —el destí— en la vida del cuc? L’any 1978, Kimble va anar a treballar a Cambridge, on va començar a estudiar els efectes que les pertorbacions brusques tenien sobre l’especificació cel·lular. Va utilitzar un làser per cremar i matar cèl·lules individuals del cos d’un individu, i va descobrir que l’ablació d’una sola cèl·lula podia alterar l’especificitat d’una cèl·lula veïna. Existien, però, limitacions estrictes; per exemple, les cèl·lules que ja estaven predeterminades genèticament no tenien marge per modificar l’especificitat. Les cèl·lules que eren «ambigües per naturalesa», en canvi, tot i tenir una facultat limitada de canviar d’especificitat, eren més mal·leables. Hi havia estímuls extrínsecs capaços d’alterar determinants intrínsecs, però només fins a un cert punt. Era possible arrencar el típic senyor anglès de la línia de metro de Piccadilly i ficar-lo a la línia F que va a Brooklyn, i segur que canviaria; però quan sortís a fora al carrer continuaria volent empanadilles de carn per dinar. L’atzar tenia un paper en el món microscòpìc dels nematodes, però extremament limitat pels gens. El gen era el prisma a través del qual l’atzar es filtrava i es refractava.

* * *

Els descobriments sobre el seguit de gens que regien la vida i la mort de les mosques i els cucs van ser una revelació per als embriòlegs, però van tenir un efecte igualment poderós en la genètica. Resolent la qüestió de Morgan —«¿Com conformen els gens una mosca?»—, els embriòlegs també havien resolt un enigma molt més profund: ¿de quina manera les unitats hereditàries poden engendrar la formidable complexitat dels éssers vius?

La resposta està en l’organització i la interacció. Un sol gen regulador general pot codificar una proteïna amb una funció més aviat limitada; seria el cas d’una proteïna amb efecte interruptor sobre una dotzena d’altres gens diana. Imaginem-nos, però, que aquest efecte interruptor depengués de la concentració de la proteïna, i que la proteïna es pogués disposar segons un gradient al llarg del cos d’un organisme, amb una concentració elevada en un extrem i una concentració baixa a l’altre. Aquesta proteïna activaria en una part de l’organisme tots dotze gens sobre els quals té efecte, vuit en un altre segment, i només tres en un altre. Cada combinació de gens diana (dotze, vuit i tres) pot correlacionar-se amb altres gradients proteics, cosa que activaria o reprimiria uns altres gens. Si a aquesta fórmula hi afegim les dimensions del temps i l’espai —és a dir, quan i on es pot activar o reprimir un gen—, ja podem començar a elaborar sofisticades fantasies de forma. Barrejant i combinant jerarquies, gradients, interruptors i encadenaments de gens i proteïnes, un organisme pot crear la complexitat pròpia de la seva anatomia i la seva fisiologia.

Un científic ho va explicar així: «[…] individualment els gens no són gaire llestos; aquest està només per aquella molècula, aquell només està per aquella altra altra molècula […]. Aquesta simplicitat, però, no és un impediment per crear una complexitat enorme. Si és possible crear una colònia de formigues únicament amb uns quants tipus diferents de formigues més aviat simples (obreres, soldat, etcètera), imaginem-nos què es pot fer amb un encadenament de 30.000 gens actuant a discreció».

El genetista Antoine Danchin va recórrer a la paradoxa del vaixell de Teseu per explicar el procés per mitjà del qual els gens individualment podien generar tota la complexitat existent a la naturalesa. Segons aquest relat, van demanar a l’oracle de Delfos que manifestés la seva opinió sobre un vaixell que comença a tenir les posts de l’entaulament podrides. A mesura que les posts es van fent malbé, les van canviant una per una fins a haver-les canviat totes, de tal manera que al cap de deu anys ja no en queda cap de l’embarcació original. El propietari, però, està convençut que és el mateix vaixell. I l’enigma a resoldre és: ¿com pot ser un vaixell el mateix si se n’han substituït tots els elements físics originals?

La resposta és que el «vaixell» no està fet de posts de fusta, sinó de la relació entre les posts. Si clavem cent taules de fusta fent pila, obtenim una paret; si les unim de costat, obtenim un embarcador; només una configuració concreta de posts, disposades d’acord amb una relació concreta i un ordre concret, forma un vaixell.

Els gens funcionen de la mateixa manera. Individualment un gen determina una funció individual, però la relació entre els gens fa possible la fisiologia; sense aquestes relacions, el genoma és inert. Els éssers humans i els cucs tenen aproximadament el mateix nombre de gens —uns vint mil—, però el fet que només un d’aquests dos organismes sigui capaç de pintar el sostre de la Capella Sixtina permet deduir que el nombre de gens és bastant poc important amb relació a la complexitat fisiològica de l’organisme. Tal com em va dir una vegada un mestre brasiler de samba: «L’important no és què tens, sinó què en fas».

* * *

La metàfora segurament més útil per explicar la relació entre gen, forma i funció és una que va formular el biòleg evolutiu i escriptor divulgatiu Richard Dawkins. Dawkins diu que hi ha gens que funcionen ben bé com un plànol. Un plànol, continua dient Dawkins, és una còpia exacta del pla d’un edifici o d’una màquina, amb una correspondència unívoca entre tots els trets del pla i l’estructura que contenen. Una porta hi apareix exactament vint vegades més petita, o un cargol mecànic se situa exactament a set polzades de l’eix. Els gens «plànol», d’acord amb aquesta mateixa lògica, contenen les instruccions per «construir» una estructura (o proteïna). El gen del factor VIII sintetitza només una proteïna, que compleix sobretot una funció: fer possible que la sang formi coàguls. Les mutacions en el factor VIII són comparables als errors que hi pugui haver en un plànol. El seu efecte, com una maneta de porta desapareguda o un estri extraviat, és del tot previsible: el gen del factor VIII mutat no permet que la sang coaguli normalment, i el trastorn consegüent —hemorràgies immotivades— és conseqüència directa de la funció de la proteïna.

La gran majoria dels gens, però, no funcionen com un plànol; no determinen la construcció de cap estructura ni de cap element, sinó que, juntament amb un seguit d’altres gens, fan possible alguna funció fisiològica complexa. Aquests gens, segons Dawkins, més que plànols són fórmules o receptes. En una recepta per fer un pastís, per exemple, no té lògica pensar que el sucre conforma la «part superior» o que la farina conforma la «part inferior»; no acostuma a haver-hi una correspondència unitària entre un element individual d’una recepta i una estructura. Una recepta dóna instruccions sobre el procés.

Un pastís és una conseqüència natural de la conjunció de sucre, mantega i farina en les proporcions adequades, a la temperatura adequada i durant el temps adequat. La fisiologia humana, anàlogament, és la conseqüència natural de la correlació amb altres gens en la seqüència adequada i el lloc adequat. Un gen és una ratlla de la recepta que conforma un organisme. El genoma humà és la recepta que conforma un ésser humà.

* * *

A principis de la dècada del 1970 els biòlegs no només van començar a desxifrar el mecanisme per mitjà del qual els gens actuen per produir la sensacional complexitat de la vida, sinó que també es van haver d’enfrontar a la inevitable qüestió de la manipulació deliberada dels gens en els éssers vius. L’abril del 1971, els National Institutes of Health dels Estats Units (l’equivalent del Ministeri de Sanitat) van organitzar un congrés per determinar si la introducció de modificacions genètiques deliberades en els organismes era una cosa concebible en un futur no gaire llunyà. Amb el provocatiu nom Prospects for Designed Genetic Change (Perspectives de la modificació genètica planificada), el congrés tenia la intenció de posar la població al dia sobre la possibilitat de manipular els gens humans i de sospesar les possibles repercussions socials i polítiques d’aquestes tècniques.

L’any 1971 no hi havia un mètode pròpiament dit per manipular els gens (ni tan sols en organismes simples), tal com els mateixos participants al congrés van remarcar; però tenien el convenciment que desenvolupar-lo era només una qüestió de temps. «Això no és ciència-ficció», va manifestar un genetista. «La ciència-ficció és quan […] no es pot fer res empíricament […] ara és plausible que no d’aquí cent anys, ni d’aquí vint-i-cinc, sinó potser d’aquí cinc o deu anys, algunes anomalies congènites […] es podran curar o tractar amb l’administració d’algun gen absent a l’organisme; i tenim molta feina per fer per preparar la societat per a un canvi d’aquesta mena».

Si aquestes tècniques s’inventaven, les repercussions serien immenses, perquè es podria reescriure la fórmula de l’ésser humà. Un científic assistent al congrés va observar que, encara que les mutacions genètiques s’han seleccionat al llarg de mil·lennis, en pocs anys es podien introduir i seleccionar mutacions culturals. La capacitat d’introduir «modificacions genètiques planificades» en l’ésser humà podia acostar els canvis genètics a la velocitat dels canvis culturals. Es podrien erradicar algunes malalties humanes, i canviar per sempre històries tant personals com familiars; la tecnologia podia remodelar la nostra concepció de l’herència, la identitat, la malaltia i el futur. Tal com va comentar el biòleg de la UCSF Gordon Tomkins: «Per primera vegada, un gran nombre de persones comença a preguntar-se: ¿què fem?».

* * *

Un record: és l’any 1978 o 1979, i jo tinc vuit o nou anys. El meu pare ha tornat d’un viatge de feina. Encara té l’equipatge al cotxe, i en una plata de sobre la taula del menjador hi ha un got entelat d’aigua glaçada. És una d’aquelles tardes abrusadores de Delhi en què sembla que els ventiladors de sostre només sàpiguen escampar la calor per tota l’habitació i la facin encara més xafogosa. Dos veïns nostres l’esperen a la sala. Es respira un ambient carregat d’ànsia, però jo no sé descobrir a què es deu.

El meu pare entra a la sala i els homes hi parlen una estona. M’adono que no es tracta d’una conversa cordial. El to de veu dels homes puja i es torna més agut, i puc distingir les inflexions de la majoria de les frases fins i tot a través de les parets d’obra de l’habitació on sóc i on figura que hauria d’estar fent els deures d’escola.

En Jagu ha manllevat diners a tots dos; cap gran quantitat, però prou per fer-los venir a casa nostra a reclamar el deute. A un dels homes li ha dit que necessitava els diners per comprar medecines (tot i que no n’hi han receptat mai cap); i, a l’altre, que els necessitava per comprar un bitllet de tren per anar a Calcuta a veure els seus altres germans (una visita que ningú havia projectat que fes perquè en Jagu no estava en situació de viatjar sol). «Hauries de mirar de tenir-lo més a ratlla», diu un dels homes en to de retret.

El meu pare escolta en silenci, amb paciència, però jo li noto la ràbia que li puja per dintre i li impregna la gola de bilis. S’acosta a l’armari metàl·lic on tenim els diners per a les despeses domèstiques i els porta cap als dos homes sense dignar-se comptar els bitllets. No li ve d’unes quantes rúpies; ja poden quedar-se el canvi.

Els dos homes se’n van, i veig a venir que ara a casa hi haurà un daltabaix. Amb la certesa instintiva dels animals salvatges que corren muntanya amunt abans d’un tsunami, la nostra cuinera ha sortit de la cuina per anar a avisar la meva àvia. La tibantor entre el meu pare i en Jagu ha anat augmentant i agreujant-se des de fa una temporada; les últimes setmanes, en Jagu ha tingut a casa una conducta conflictiva, i sembla que aquest episodi hagi acabat d’exasperar el meu pare. Té la cara encesa de vergonya. El fràgil vernís de distinció i normalitat que amb tant d’esforç ha intentat mantenir comença a esquerdar-se, i la vida secreta de la família es desborda per les fissures. Ara el veïnat està al corrent de la bogeria d’en Jagu i de les seves fantasies. El meu pare ha quedat avergonyit davant dels veïns. Segur que pensen que és un infeliç, un no-ningú, un insensible, un imprudent, i que és incapaç de dominar el germà; o, pitjor encara, que porta l’estigma d’un trastorn mental hereditari.

Entra a l’habitació d’en Jagu i l’arrenca físicament del llit. En Jagu plora desconsoladament, com una criatura a qui castiguen per una infracció que no es fa càrrec d’haver comès. El meu pare està lívid, sulfurat, agressiu. Sacseja en Jagu com un titella. És un acte de violència inaudit en ell, perquè a casa no aixeca mai la mà a ningú. La meva germana corre a dalt a amagar-se. La meva mare és a la cuina, somicant. Des de darrere les cortines de la sala observo com l’escena arriba al seu màxim de virulència com si mirés una pel·lícula a càmera lenta.

I de cop la meva àvia prorromp de la seva habitació, rabiosa com una lloba. Escridassa el meu pare amb el doble de violència que ell. Té els ulls com brases, i una llengua que sembla foc. Pobre de tu que el toquis!

«Surt del mig», ordena a en Jagu, i en Jagu s’afanya a posar-se-li al darrere.

No havia vist mai la meva àvia tan imponent. El bengalí li retorna, com una metxa encesa, des del seu poble natal. Distingeixo algunes paraules, carregades de deix i d’accent i llançades com míssils: matriu, rentar, taca. Aconsegueixo reconstruir mentalment la frase, i m’adono del verí que porta: Si el pegues, em rentaré la matriu amb aigua per treure’m la teva taca. Em rentaré la matriu, diu.

Ara el meu pare també està fet un mar de llàgrimes. Té el cap caigut; sembla que estigui infinitament cansat. Renta-te-la, diu a sota veu, en to suplicant. Renta-te-la, treu-te-la, renta-te-la.