«Clonar o morir»

HERB BOYER

Stan Cohen i Herb Boyer també havien anat a Asilomar a debatre sobre el futur de l’ADN recombinant. El congrés els va semblar carregós, i fins i tot depriment. Boyer es va afartar de les topades i els retrets; va dir dels científics que «només miren per ells», i que el congrés era un «malson». Cohen es va negar a firmar l’acord d’Asilomar (tot i que, com que rebia finançament dels National Health Institutes, va acabar havent de cenyir-s’hi).

Quan van haver tornat als seus laboratoris respectius, tots dos es van centrar novament en una qüestió que havien deixat abandonada durant tot aquell enrenou. El maig del 1974, el laboratori de Cohen havia publicat els resultats de l’experiment del «príncep granota», la transferència d’un gen de granota a una cèl·lula bacteriana. Un col·lega havia demanat a Cohen com s’ho havia fet per identificar el bacteri que expressava els gens de la granota, i ell li havia dit, fent broma, que s’havia dedicat a fer petons als bacteris per veure quins es transformaven en príncep.

L’experiment havia començat sent un exercici teòric que no havia cridat l’atenció dels bioquímics. (Joshua Lederberg, guanyador del premi Nobel de Biologia i col·lega de Cohen a Stanford, va ser dels pocs que van escriure, amb clarividència, que aquell experiment «podia canviar del tot la metodologia de la indústria farmacèutica en la fabricació de productes químics com la insulina i els antibiòtics»). De mica en mica, però, els mitjans de comunicació es van adonar de les repercussions que podia arribar a tenir aquella recerca. El mes de maig, el San Francisco Chronicle va publicar un reportatge sobre Cohen que destacava la possibilitat que els bacteris modificats genèticament poguessin fer-se servir algun dia com a «fàbriques» biològiques per obtenir substàncies mèdiques o químiques. Al cap de no gaire apareixien articles sobre tècniques de clonació de gens al Newsweek i al New York Times. Cohen, d’altra banda, havia tingut un bateig de foc desafortunat en la seva relació amb el periodisme científic divulgatiu. Després d’haver passat tota una tarda parlant amb paciència amb un periodista d’un diari sobre ADN recombinant i transferència de gens als bacteris, l’endemà al matí s’havia trobat amb aquest titular alarmista: «Uns microbis creats per l’home envaeixen el planeta».

A l’oficina de patents de la universitat d’Stanford, un ex-enginyer brillant, Niels Reimers, va tenir coneixement de la recerca de Cohen i Boyer a través d’aquestes informacions periodístiques i es va interessar per les possibilitats que podia arribar a tenir. Reimers —que tenia més esperit de caçador que no de funcionari d’una oficina de patents— era dinàmic i emprenedor, i, en comptes d’esperar que els inventors li portessin les seves invencions, ell es mirava les publicacions científiques per iniciativa pròpia buscant-hi descobriments. Reimers es va posar en contacte amb Boyer i Cohen, i els va mirar de convèncer perquè registressin una patent conjunta sobre la seva recerca en clonació de gens (Stanford i la UCSF, les institucions per a les quals treballaven respectivament, també serien beneficiàries de la patent). Tant Cohen com Boyer van quedar sobtats. Durant els experiments no s’havien ni tan sols plantejat que les tècniques amb ADN recombinant poguessin ser «patentables», ni tampoc que temps a venir poguessin tenir valor comercial. L’hivern del 1974, encara escèptics però amb ganes de complaure Reimers, Cohen i Boyer van registrar una patent per a la tecnologia d’ADN recombinant.

La notícia de la patent de la clonació de gens va arribar als científics. Kornberg i Berg estaven fora de si. La reivindicació de Cohen i Boyer «de la propietat comercial de totes les tècniques de clonació de tots els ADN possibles, en tots els vectors, totes les combinacions possibles i tots els organismes possibles [és] qüestionable, agosarada i arrogant», va escriure Berg. Sostenien que aquella patent privatitzaria els fruits d’una recerca biològica que s’havia pagat amb diners públics. Berg també temia que les recomanacions del congrés d’Asilomar no es poguessin fiscalitzar ni aplicar correctament en l’empresa privada. A Boyer i Cohen, en canvi, els va semblar que allò era armar molt escàndol per no res. La seva «patent» de l’ADN recombinant no era més que un full que anava d’una oficina de serveis jurídics a una altra, potser amb menys valor que la tinta que havia calgut per imprimir-lo.

La tardor del 1975, mentre encara tenien una pila de paperassa legal anant amunt i avall, Cohen i Boyer es van distanciar en l’àmbit científic. Havien tingut una col·laboració extremament productiva —junts havien publicat onze articles transcendentals en cinc anys—, però els seus interessos havien començat a divergir. Cohen va passar a ser assessor d’una empresa californiana que es deia Cetus, mentre que Boyer va tornar al seu laboratori de San Francisco per consagrar-se als seus experiments de transferència de gens a bacteris.

* * *

L’hivern del 1975, un inversor de vint-i-vuit anys que es deia Robert Swanson va trucar inesperadament a Herb Boyer per demanar-li de veure’s. Swanson, un entès en revistes de divulgació científica i pel·lícules de ciència-ficció, també havia sentit a parlar d’una tècnica nova que es deia «ADN recombinant». Swanson tenia molt nas per a la tecnologia; encara que no hi entenia quasi gens en biologia, havia tingut el pressentiment que l’ADN recombinant representava un punt d’inflexió en la concepció dels gens i de l’herència. Havia localitzat un opuscle del congrés d’Asilomar, havia fet una llista dels científics principals que investigaven en clonació de gens i havia començat a seguir la llista per ordre alfabètic. Berg anava abans que Boyer; però Berg, que no suportava els empresaris oportunistes que feien trucades intempestives al laboratori, havia engegat Swanson. Swanson s’havia empassat l’orgull i havia passat al següent de la llista, que era Boyer, i li va demanar si volia que quedessin. Absort en els seus experiments, Boyer va despatxar en un moment la trucada matinal que Swanson li havia fet, i li va dir de quedar deu minuts un divendres a la tarda.

Swanson va anar a veure Boyer el gener del 1976. El laboratori era als sòrdids penetrals de l’edifici de Ciències Mèdiques de la UCSF. Swanson anava amb vestit negre i corbata. Boyer estava enmig d’incubadores i de piles de cultius bacterians mig florits, amb texans i amb la seva proverbial armilla de pell. Boyer no sabia quasi res de Swanson; només que era un inversor que volia crear una empresa que treballés amb ADN recombinant. Si Boyer hagués investigat una mica més, hauria descobert que quasi totes les inversions que Swanson havia fet en projectes financers nous havien sigut un fracàs. Swanson no tenia feina, vivia en un pis de lloguer compartit a San Francisco, anava amb un Datsun atrotinat i prenia entrepans d’embotit tant per dinar com per sopar.

Els deu minuts previstos es van convertir en una reunió maratoniana. Van anar a peu fins a un bar de vora el laboratori i es van posar a parlar d’ADN recombinant i del futur de la biologia. Swanson va proposar a Boyer de fundar una empresa que fes servir les tècniques de clonació de gens per fabricar medicaments. Boyer no se’n sabia avenir; al seu fill li havien diagnosticat un inici de trastorn de creixement, i s’havia plantejat la possibilitat de sintetitzar l’hormona humana del creixement, una proteïna que serveix per tractar aquestes alteracions. Sabia que al laboratori podia sintetitzar l’hormona del creixement per mitjà del seu propi mètode d’unir gens i inserir-los en cèl·lules bacterianes, però no hauria servit de res, perquè cap persona amb el cap a lloc hauria injectat al seu propi fill un cultiu bacterià produït en un tub d’assaig d’un laboratori científic. Per fabricar una substància mèdica, Boyer necessitava fundar un nou tipus d’empresa farmacèutica: una que pogués fer medicaments a partir dels gens.

Al cap de tres hores i tres cerveses, Swanson i Boyer havien arribat a un acord provisional. Posarien 500 dòlars cada un per pagar les despeses legals que calia fer per fundar un empresa com aquella. Swanson va redactar un projecte de sis fulls. Va posar-se en contacte amb la gent per a qui havia treballat anteriorment, l’empresa d’inversions Kleiner Perkins, perquè hi fessin una inversió inicial de 500.000 dòlars. L’empresa va donar un cop d’ull a la proposta i va reduir aquesta quantitat per cinc, fins a 100.000 dòlars. («Es tracta d’una inversió molt arriscada», va escriure Perkins més tard, justificant-se, a una agència reguladora de Califòrnia, «però nosaltres ens dediquem a fer inversions molt arriscades»).

Boyer i Swanson tenien pràcticament tots els elements per crear una empresa nova; només els faltava un producte i un nom. El primer producte possible, de totes maneres, el van tenir clar des del primer moment: la insulina. Fins aleshores s’havien fet molts intents per sintetitzar-la utilitzant mètodes alternatius, però continuava obtenint-se a partir de pàncrees triturats de vaca i de porc, a raó de quatre-cents grams d’hormona per tres mil dos-cents quilos de pàncrees: un mètode passat de moda, quasi medieval, que era molt poc eficient i molt car. Si Boyer i Swanson aconseguien obtenir la insulina per mitjà d’enginyeria genètica en cèl·lules, seria una fita cabdal per a la nova empresa. Només faltava la qüestió del nom. Boyer va rebutjar la proposta HerBob que li va fer Swanson, que més aviat feia pensar en alguna perruqueria del barri gay de Castro, a San Francisco, i va tenir la inspiració de formar un acrònim amb el nom Genetic Engineering Technology: Gen-en-tech.

* * *

La insulina: la Greta Garbo de les hormones. L’any 1869, un estudiant de medicina berlinès, Paul Langerhans, havia observat pel microscopi el pàncrees, una fràgil làmina de teixit encabida sota l’estómac, i hi havia distingit, situades de través, unes petites illes de cèl·lules que es diferenciaven de la resta. Aquests arxipèlags cel·lulars van rebre posteriorment els nom d’illots de Langerhans, però va continuar sense saber-se quina funció tenien. Dues dècades més tard, dos cirurgians, Oskar Minkowski i Josef von Mering, havien extret quirúrgicament el pàncrees a un gos per descobrir-ne la funció. Al gos li va entrar de cop una set insaciable i va començar a orinar-se a terra.

Mering i Minkowski van quedar desconcertats. ¿Per què l’extirpació d’un òrgan abdominal havia provocat aquella síndrome tan estranya? La resposta va venir d’un fet aparentment intranscendent. Al cap d’uns quants dies, un ajudant va observar que el laboratori estava infestat de mosques, i que totes pul·lulaven sobre els bassals d’orina de gos, que havia quallat i s’havia tornat enganxosa com melassa.^[046] Mering i Minkowski van analitzar tant l’orina com la sang del gos, i van veure que tenien una concentració molt alta de sucre. El gos patia una diabetis greu. Van comprendre que algun element sintetitzat pel pàncrees devia regular la concentració de sucre a la sang, i que aquesta disfunció causava la diabetis. Temps més tard es va descobrir que l’element regulador del sucre era una hormona, una proteïna segregada a la sang per aquelles cèl·lules dels «illots» que Langerhans havia identificat. L’hormona va rebre el nom d’insulina; literalment, ‘la proteïna de les illes’.

La localització de la insulina en el teixit pancreàtic va desencadenar una cursa per purificar-la, però van caldre dues dècades més per aïllar la proteïna dels animals. L’any 1921, Banting i Best van extraure’n uns quants micrograms a partir de quilos i quilos de pàncrees de vaca. Injectant-la en infants diabètics, l’hormona restaurava molt de pressa els nivells adequats de sucre a la sang i els aturava tant la set com la micció. Ara bé, era una hormona amb la qual costava molt treballar: era insoluble, termolàbil, capritxosa, inestable; insular. El 1953, al cap de tres dècades més, Fred Sanger va descobrir que estava formada per dues cadenes, una de més gran que l’altra, lligades entre elles per mitjà d’enllaços químics. Aquesta proteïna, amb forma d’U, com una diminuta mà molecular que tingués el dit gros per una banda i els altres quatre dits ajuntats a l’altra, tenia la funció de governar els mecanismes que regulen amb tanta precisió el metabolisme corporal del sucre.

El pla de Boyer per sintetitzar la insulina era tan simple que quasi feia riure. No tenia el gen de la insulina humana a l’abast —no l’hi tenia ningú—, però el sintetitzaria a partir de zero fent servir la química de l’ADN, nucleòtid a nuclèotid, triplet a triplet: ATG, CCC, TCC, i anar fent, del primer triplet codificant a l’últim. Faria un gen per a la cadena A, i un altre gen per a cadena B. Inseriria tots dos gens als bacteris i els induiria a sintetitzar les proteïnes humanes. Purificaria les dues cadenes proteiques i a continuació les enganxaria químicament per obtenir la molècula amb forma d’U. Era un projecte de nen petit: construiria peça a peça, a partir d’un Meccano d’ADN, la molècula buscada amb més passió per la medicina clínica.

Però ni tan sols Boyer, malgrat el seu esperit aventurer, no va gosar abocar-se a la insulina de cop. Abans volia experimentar amb un cas més fàcil, pujar un pic més accessible abans d’intentar l’ascensió a l’Everest de les molècules. Va posar-se a treballar en una altra proteïna, la somatostatina, que també era una hormona però tenia poques possibilitats comercials. L’avantatge principal era la mida. La insulina tenia la imponent quantitat de cinquanta-un aminoàcids de llargada, vint-i-un en una cadena i trenta a l’altra. La somatostatina era una cosina més humil i més curta, de catorze aminoàcids i prou.

Per sintetitzar el gen de la somatostatina a partir de zero, Boyer va contractar dos químics de l’hospital City of Hope de Los Angeles —Keiichi Itakura i Art Riggs—, tots dos experts en la síntesi de l’ADN.^[047] Swanson estava completament en contra d’aquell pla, perquè tenia por que la somatostatina els fes perdre temps, i volia que Boyer es dediqués a la insulina d’entrada. Genentech vivia de propina en un lloc de propina. Si es gratava una mica, aquella «empresa farmacèutica» no era en el fons res més que un compartiment en un complex d’oficines de San Francisco amb un laboratori en unes dependències de la UCSF que, per la seva banda, estava a punt de subcontractar dos químics d’un altre laboratori perquè hi sintetitzessin gens: una mena de piràmide financera farmacèutica. Tot i així, Boyer va convèncer Swanson de provar primer amb la somatostatina. Van contractar un advocat, Tom Kiley, perquè negociés els pactes entre la UCSF, Genentech i el City of Hope. Kiley no havia sentit mai abans el terme biologia molecular, però això no el neguitejava perquè tenia experiència a representar clients especials: abans de Genentech, el representat més notori que havia tingut havia sigut Miss Nude America.

El que també semblava que Genentech tingués de propina era el temps. Tant Boyer com Swanson sabien que dos grans llumeneres de la genètica s’havien afegit a la cursa per fabricar insulina. A Harvard, Walter Gilbert, el químic especialista en ADN que va acabar compartint el premi Nobel amb Berg i Sanger, dirigia un formidable equip de científics amb la intenció de sintetitzar insulina per mitjà de la clonació de gens; i a la UCSF, al territori de Boyer mateix, hi havia un altre equip que també competia en la cursa per la clonació de gens. «Em sembla que ho teníem al cap quasi tota l’estona […] quasi cada dia», recordava un dels col·laboradors de Boyer. «Jo hi pensava contínuament: ¿sentirem anunciar que en Gilbert ens ha passat al davant?».

La primavera del 1977, després d’haver estat treballant frenèticament sota la mirada ansiosa de Boyer, Riggs i Itakura havien aconseguit agrupar tots els reactius necessaris per sintetitzar la somatostatina. Havien format els segments del gen i els havien inserit en un plasmidi bacterià. Els bacteris s’havien transformat i multiplicat, i havien quedat a punt per produir la proteïna. Pel juny, Boyer i Swanson van anar amb avió a Los Angeles a presenciar l’últim pas. L’equip es va aplegar al laboratori de Rigg al matí. Van inclinar-se endavant per veure com els detectors moleculars assenyalaven la presència de somatostatina als bacteris. Els comptadors van parpellejar, i tot seguit es van apagar. Silenci. Ni un trist senyal de cap proteïna funcional.

Swanson va quedar desconsolat. L’endemà al matí va patir una indigestió aguda i el van haver de portar a urgències. Els científics, mentrestant, es van refer amb un cafè i una pasta mentre revisaven el pla de recerca buscant-hi errors. Boyer, que feia dècades que treballava amb bacteris, sabia que els microbis digereixen sovint les proteïnes que sintetitzen. Potser els bacteris havien degradat la somatostatina, com una mena d’acte de resistència a la intromissió dels genetistes humans. La solució, va pensar, era afegir un ingredient més a la recepta: enganxarien el gen de la somatostatina a un altre gen bacterià per obtenir un proteïna fusionada i a continuació separar-ne la somatostatina. Era un esquer genètic: el bacteri es pensaria que sintetitzava una proteïna bacteriana, però acabaria produint-ne una d’humana sense saber-ho.

Van necessitar tres mesos més per formar el gen reclam, amb la somatostatina a l’interior d’un altre gen bacterià com en un cavall de Troia. L’agost del 1977, l’equip es va aplegar al laboratori de Riggs per segona vegada. Swanson observava neguitós com els monitors feien pampallugues, i va apartar-ne la mirada un moment. Els detectors de la proteïna van tornar a deixar sentir la seva espetegadissa. Itakura recordava: «Tenim entre deu i quinze mostres. De cop mirem la còpia impresa del radioimmunoassaig, i la còpia mostra clarament que el gen s’ha expressat». Va tombar-se cap a Swanson. «Aquí hi ha somatostatina».

* * *

Els científics de Genentech amb prou feines van dedicar un moment a celebrar l’èxit de l’experiment de la somatostatina. Després d’haver aconseguit fer una proteïna humana el dia abans a la tarda, l’endemà al matí ja tornaven a reunir-se per planejar l’assalt a la insulina. Hi havia una competència aferrissada, i no paraven de córrer rumors: deien que l’equip de Gilbert havia clonat el gen natiu humà de la insulina a partir de cèl·lules humanes i que es disposava a sintetitzar la proteïna en grans quantitats, i també que els contrincants de la UCSF havien obtingut uns quants micrograms de l’hormona i que tenien la intenció d’injectar-la en pacients. Potser sí que la somatostatina havia sigut una pèrdua de temps. Swanson i Boyer, dominats per la recança d’haver pres una decisió equivocada, van pensar que havien quedat despenjats de la cursa per sintetitzar la insulina. Swanson, que patia de mala digestió fins i tot quan estava bé, va tenir un altre atac d’ansietat i de dispèpsia.

Ironies de la vida, va ser Asilomar —el congrés que Boyer havia criticat amb tanta vehemència— el que els va salvar. Com la majoria de laboratoris universitaris amb finançament federal, el laboratori de Harvard on treballava Gilbert estava sotmès a les restriccions d’Asilomar sobre ADN recombinant. Eren unes restriccions especialment rígides perquè Gilbert estava intentant aïllar el gen humà «natural» i clonar-lo en cèl·lules bacterianes. En el cas de Riggs i Itakura, en canvi, el fet d’haver optat per la somatostatina els havia decidit a fer servir una versió del gen de la insulina obtingut per síntesi química, muntant-lo nucleòtid a nucleòtid a partir de zero. Un gen sintètic —ADN creat com a substància química pura— quedava en el terreny ambigu del llenguatge d’Asilomar i quedava relativament exempt de les directrius federals.^[048] Aquesta combinació de factors va acabar sent un avantatge cabdal per a l’empresa. Un dels empleats ho recordava així: «Gilbert, un dia rere l’altre, havia de passar per una cambra d’aire estanc i submergir les sabates en formaldehid abans d’entrar al compartiment on estava obligat a portar a terme els seus experiments, mentre que a Genentech només ens dedicàvem a sintetitzar ADN i introduir-lo als bacteris, perquè ni una cosa ni l’altra no exigia seguir les directrius dels National Institutes of Health». Al món de la genètica de després d’Asilomar, la «naturalitat» s’havia convertit en un entrebanc.

* * *

El «despatx» de Genentech —la modesta oficina de mampares de San Francisco— va deixar de ser un indret apropiat. Swanson va començar a rastrejar la ciutat buscant un lloc on la seva empresa incipient hi pogués instal·lar el laboratori. L’estiu del 1978, després d’haver recorregut tota l’àrea metropolitana de la badia de San Francisco, va trobar un espai adequat. S’estenia de llarg a llarg al vessant abrusat i eixarreït d’un serrat que quedava uns quants quilòmetres del centre, i es deia Industrial City, tot i que amb prou feines hi havia indústria i tenia ben poc d’urbà. El laboratori de Genentech era una nau buida de cap a mil metres quadrats amb adreça al número 460 de Point San Bruno Boulevard, situada enmig de sitges, abocadors i hangars d’avions de càrrega. A la meitat posterior de la nau hi havia un magatzem d’una distribuïdora de vídeos pornogràfics. «Si sorties de Genentech per la porta de darrere et trobaves tots aquells prestatges plens de pel·lícules», va escriure un dels primers que hi van treballar. Boyer va contractar uns quants científics més —alguns, pràcticament acabats de llicenciar— i va començar a instal·lar-hi l’equipament. Van aixecar envans per compartimentar la superfície. Van muntar un laboratori improvisat penjant lona impermeable negra d’un tros de sostre. El primer «fermentador» per produir cultiu microbià a litres —un cup de fermentació de cervesa— va arribar aquell any. David Goeddel, el tercer empleat de l’empresa, anava per la nau amb vambes i amb una samarreta negra de màniga curta on hi deia «Clonar o morir».

Tot i així, encara no hi havia insulina humana a la vista. Swanson sabia que, a Boston, Gilbert s’havia posat en peu de guerra de forma literal. Tip de les restriccions que tenia a Harvard respecte a l’ADN recombinant (als carrers de Cambridge hi havia gent jove que es manifestava amb pancartes contra la clonació de gens), havia aconseguit tenir lliure accés a unes instal·lacions angleses d’alta seguretat de fabricació d’armes biològiques i hi va destinar un equip dels seus millors científics. Les condicions d’ús d’aquelles instal·lacions militars eren exageradament estrictes. Gilbert ho recordava així: «Ens canviàvem tota la roba, ens dutxàvem entrant i sortint, i teníem màscares de gas a punt per poder esterilitzar tot el laboratori en cas que es disparés l’alarma». L’equip de la UCSF, per la seva banda, va enviar un estudiant a un laboratori farmacèutic d’Estrasburg, a França, amb l’esperança de poder sintetitzar la insulina en una instal·lació francesa amb garanties de seguretat.

El grup de Gilbert acariciava la victòria. L’estiu del 1978, Boyer es va assabentar que l’equip de Gilbert estava a punt d’anunciar que havien aconseguit aïllar el gen de la insulina humana. Swanson es va mentalitzar per entomar el seu tercer fracàs; però es va treure un pes de sobre quan va saber que el gen que Gilbert havia clonat no era d’insulina humana sinó de rata, i que algun element havia contaminat aquell equip de clonació tan ben esterilitzat. La clonació havia fet més fàcil saltar barreres interespecífiques, però aquesta mateixa facilitat comportava que un gen d’una espècie pogués contaminar-ne un altre durant una reacció bioquímica.

En el breu interval de temps que hi va haver entre el viatge de Gilbert a Anglaterra i la clonació equivocada d’insulina de rata, Genentech va anar avançant. Era una faula girada del revés: un Goliat universitari contra un David farmacèutic; l’un forçut però feixuc, desafavorit per la seva pròpia talla, i l’altre àgil i ràpid, amb tirada a saltar-se les normes. El maig del 1978, l’equip de Genentech havia sintetitzat les dues cadenes d’insulina en bacteris. El juliol, els científics havien separat les proteïnes de la solució de cèl·lules bacterianes trencades i havien aïllat les dues cadenes individuals. A altes hores de la nit del 21 d’agost del 1978, Goeddel va unir les dues cadenes en un tub d’assaig, i amb això va crear les primeres molècules d’insulina recombinant.

* * *

El setembre del 1978, quan feia dues setmanes que Goeddel havia creat insulina en un tub d’assaig, Genentech va presentar una sol·licitud de patent per a la insulina. Des del primer moment, l’empresa va topar amb un seguit d’entrebancs legals inusitats. Des de l’any 1952, la llei de patents dels Estats Units havia deixat establert que les patents es podien concedir a quatre categories diferents d’invents: mètodes, màquines, manufactures i materials de síntesi; les quatre emes, com acostumaven a anomenar-les els advocats. Ara bé, ¿com s’acomodava la insulina en aquesta llista? Era una «manufactura», però pràcticament tothom era capaç de manufacturar-ne sense l’ajuda de Genentech. Era un «material de síntesi», però també era indiscutible que al mateix temps era una substància natural. ¿Per què patentar la insulina, tant la proteïna mateixa com el gen corresponent, era diferent de patentar qualsevol altre element del cos humà, com per exemple el nas o el colesterol?

La sortida que Genentech va trobar a aquest dilema va ser alhora enginyosa i contrària a la intuïció. En comptes de patentar la insulina com a «material» o com a «manufactura», va centrar tots els seus esforços a mostrar-ho, amb tot l’atreviment, com un tipus de «mètode». A la sol·licitud demanaven una patent per a un «vehicle d’ADN» que transportava un gen fins a l’interior d’una cèl·lula bacteriana i que amb això produïa una proteïna recombinant en un microorganisme. Era una sol·licitud del tot inèdita —ningú fins aleshores havia produït una proteïna humana recombinant en una cèl·lula amb finalitats mèdiques—, i l’atreviment va donar el seu fruit. El 26 d’octubre del 1982, l’oficina de patents i marques dels Estats Units (USPTO) va lliurar una patent a Genentech per fer ús de l’ADN recombinant per produir una proteïna com la insulina o la somatostatina en un organisme microbià. Un analista va escriure: «A la pràctica, la patent s’atribuïa, com a invent, [tots els] microorganismes modificats genèticament». La patent de Genentech no trigaria gaire a convertir-se en una de les patents més lucratives, i més objecte de controvèrsies acalorades, de tota la història de la tecnologia.

* * *

La insulina va ser una fita cabdal de la indústria biotecnològica, i un fàrmac supervendes per a Genentech; però, curiosament, no va ser el producte farmacèutic que va catapultar la tecnologia de clonació de gens al primer pla de l’atenció mundial.

L’abril del 1982, un ballarí de San Francisco, Ken Horne, va anar al dermatòleg queixant-se d’un conjunt de símptomes que no se sabia explicar. Feia mesos que Horne se sentia feble i tenia tos. Li venien atacs de diarrea incontenibles, i la pèrdua de pes li havia deixat les galtes xuclades i feia que els músculs del coll li sobresortissin com si fossin corretges de cuiro. Tenia els ganglis limfàtics inflats. I últimament —va dir al dermatòleg, aixecant-se la camisa per ensenyar-l’hi— li havien començat a sortir a la pell unes butllofes granulars, d’un morat de diferents tonalitats, com una urticària en alguna pel·lícula macabra de dibuixos animats.

El de Horne no era un cas aïllat. Entre el maig i l’agost del 1982, coincidint amb una onada de calor tant a la costa oest com a la costa est, es van donar casos clínics tan insòlits com el seu a San Francisco, Nova York i Los Angeles. Al centre de prevenció i control de malalties (CDC) d’Atlanta, a un tècnic se li va sol·licitar que estengués nou receptes de pentamidina, un antibiòtic poc corrent utilitzat exclusivament per tractar la pneumònia per Pneumocystis. Es tractava d’unes sol·licituds sense cap criteri, perquè la pneumònia pneumocística era una infecció molt poc freqüent que acostumava a afectar malalts de càncer amb el sistema immunitari molt afeblit. Aquestes sol·licituds de recepta, però, eren per a homes joves que fins aleshores havien tingut una salut excel·lent però que de cop havien sofert un deteriorament gravíssim i inexplicable del sistema immunitari.

A Horne, mentrestant, se li havia diagnosticat sarcoma de Kaposi, un tumor cutani que apareixia en homes d’edat avançada de la regió mediterrània. Tant el cas de Horne com els altres nou casos que van aparèixer al llarg dels quatre mesos següents, però, s’assemblaven molt poc als tumors de creixement lent descrits com a sarcoma de Kaposi en la literatura científica. Ara es tractava de càncers agressius i fulminants que s’escampaven molt de pressa per la pell i l’interior dels pulmons, i que semblava que sentissin predilecció per homes homosexuals residents a Nova York i a San Francisco. El cas de Horne va desconcertar els especialistes, perquè de cop, com si un enigma se superposés a un altre, va contraure també pneumònia pneumocística i meningitis. A finals d’agost havia sorgit del no-res el que semblava que havia de ser una catàstrofe epidemiològica. En vista de la preponderància d’homes homosexuals afectats, els metges van començar a donar-li el nom de GRID (gay-related immune deficiency, ‘immunodeficiència associada a l’homosexualitat masculina’). Molts diaris van batejar-la pejorativament com la «pesta homosexual».

Pel setembre, l’absurditat d’aquest qualificatiu s’havia fet evident, perquè havien començat a manifestar-se símptomes de pneumònia pneumocística i d’estranyes variants de meningitis en tres pacients afectats d’hemofília A. Recordem que l’hemofília era l’afecció hemorràgica de la dinastia anglesa, causada per una mutació única en el gen d’un factor coagulador sanguini essencial que es diu factor VIII. Durant segles, els malalts d’hemofília havien hagut de conviure amb la por de tenir un episodi hemorràgic, perquè un simple tallet a la pell podia desembocar en tragèdia. Cap a la meitat de la dècada del 1970, però, els hemofílics rebien tractament amb injeccions de factor VIII concentrat. Una sola dosi d’aquest factor coagulant, obtinguda a partir de milers de litres de sang humana, equivalia a cent transfusions de sang. Un hemofílic corrent era vulnerable, per tant, als possibles efectes de l’extracte de la sang de milers de donants. L’aparició d’aquell misteriós trastorn immunològic entre pacients que rebien moltes transfusions sanguínies va determinar amb precisió que la causa de la malaltia era un element de procedència sanguínia que havia contaminat les existències de factor VIII, segurament algun virus desconegut. Van rebatejar aquesta síndrome amb el nom de síndrome d’immunodeficiència adquirida: SIDA.

* * *

La primavera del 1983, amb els primers casos de la SIDA com a teló de fons, Dave Goeddel, de Genentech, va començar a treballar en la clonació del gen del factor VIII. Igual que amb la insulina, la lògica subjacent al procés de clonació era clara: en comptes d’obtenir el factor coagulant absent en els hemofílics a partir de litres i litres de sang, podia fabricar-se la proteïna de forma artificial per mitjà d’enginyeria genètica. Si el factor VIII es podia sintetitzar amb tècniques de clonació de gens, estaria pràcticament lliure de contaminants humans, i per tant seria més segur que qualsevol proteïna procedent de la sang. Amb això s’evitarien un gran nombre d’infeccions i de morts entre els hemofílics. Era el lema de la vella samarreta de Goeddel fet realitat: «Clonar o morir».

Goeddel i Boyer no eren els únics genetistes que es plantejaven de clonar el factor VIII. Igual que en la clonació de la insulina, la recerca s’havia convertit en una cursa, però en aquest cas amb uns altres contrincants. A Cambridge, a l’estat de Massachusetts, un equip d’investigadors de Harvard dirigits per Tom Maniatis i Mark Ptashne també anaven al darrere del gen del factor VIII, i havien fundat una empresa que havien batejat amb el nom de Genetics Institute (abreviadament, GI). Tant un equip com l’altre sabien que el projecte del factor VIII traspassaria els límits coneguts de la tecnologia de clonació de gens. La somatostatina tenia catorze aminoàcids, i la insulina, cinquanta-un; el factor VIII en tenia dos mil tres-cents cinquanta. La diferència de mida entre la somatostatina i el factor VIII era de cent seixanta vegades, gairebé equivalent a la proporció entre la distància recorreguda per Wilbur Wright en el seu primer vol circular a Kitty Hawk i el viatge transatlàntic de Lindbergh.

La diferència de mida no era tan sols un impediment quantitatiu, perquè una clonació com aquella exigia l’aplicació d’una tecnologia nova. Tant el gen de la somatostatina com el de la insulina s’havien creat a partir de zero ajuntant bases d’ADN, és a dir afegint químicament una A a una G, després una C, etcètera. El factor VIII, però, era massa gran per ser sintetitzat per mitjà de la química de l’ADN. Per aïllar el gen del factor VIII, tant Genentech com GI haurien d’extraure el gen natiu de les cèl·lules humanes com aquell qui tiba un cuc per treure’l de sota terra.

* * *

Ara bé, no era gens fàcil fer sortir aquell «cuc» del genoma, i encara menys intacte. Recordem que la major part dels gens del genoma humà estan interromputs per segments d’ADN anomenats introns, que són com una mena de farciment inintel·ligible situat entre les diferents parts del missatge. Un gen real, de fet, no es llegeix com si hi digués genoma, sinó gen … … … … . om … … … a. Els introns dels gens humans poden arribar a ser molt grans, i ocupar longituds d’ADN impressionants, cosa que fa pràcticament impossible clonar un gen directament (perquè un gen amb introns és massa llarg perquè càpiga en un plasmidi bacterià).

Maniatis va trobar una solució enginyosa basada en la tecnologia que havia desenvolupat per fabricar gens a partir de motlles d’ARN utilitzant la transcriptasa inversa, l’enzim que sintetitzava ADN a partir d’ARN. L’ús de la transcriptasa inversa feia possible clonar un gen quan el sistema de tall i empalmament de la cèl·lula ja n’havia retallat les seqüències de farciment intermèdies. La cèl·lula faria tota la feina; fins i tot els llargs gens immanejables farcits d’introns com el del factor VIII passaven pel sistema de tall i empalmament de gens de la cèl·lula; i seria aleshores que podria clonar-se.

A finals d’estiu del 1983, recorrent a totes les tècniques disponibles, tots dos equips havien aconseguit clonar el gen del factor VIII. Faltava l’esprint final, que prometia ser trepidant. El desembre del mateix 1983, mentre encara anaven frec a frec, tots dos grups van anunciar que havien unit tota la seqüència i havien inserit el gen en un plasmidi. A continuació van introduir el plasmidi en cèl·lules en cultiu derivades d’ovari de hàmster, conegudes per la capacitat que tenen de sintetitzar quantitats ingents de proteïna. El gener del 1984 van aparèixer les primeres remeses del factor VIII al fluid de cultiu tissular. El mes d’abril, quan feia exactament dos anys que hi havia hagut els primers grups de casos de sida als Estats Units, tant Genentech com GI van anunciar que havien obtingut factor VIII recombinant en tubs d’assaig, un factor coagulant sense cap màcula de sang humana.

El març del 1987, l’hematòleg Gilbert White va portar a terme el primer assaig clínic del factor VIII recombinant procedent de cèl·lules de hàmster al Center for Thrombosis de Carolina del Nord. El primer pacient que es va tractar va ser G. M., un home de quaranta-tres anys afectat d’hemofília. Mentre el gota a gota li anava entrant a la vena, White no parava de rondar neguitós al voltant del llit de G. M. per si percebia alguna reacció al fàrmac. Quan feia uns quants minuts que havien començat la transfusió intravenosa, G. M. va deixar de parlar. Tenia els ulls tancats i la barbeta arrepenjada al pit. «Digui’m alguna cosa», li va pregar White; però no va obtenir resposta. Quan White ja anava per donar l’alerta mèdica, G. M. va girar el cap, va fer un so de hàmster i va esclatar a riure.

* * *

La notícia de l’èxit del tractament aplicat a G. M. es va escampar entre el desesperat col·lectiu dels afectats d’hemofília. Entre els hemofílics, la sida havia sigut una desgràcia afegida a una desgràcia. A diferència dels homes homosexuals, que de seguida s’havien mobilitzat amb decisió per plantar cara a l’epidèmia —fent boicot a les saunes i als clubs nocturns, recomanant el «sexe segur» i fent campanyes a favor de l’ús dels condons—, els hemofílics s’havien quedat mirant paralitzats d’horror com l’ombra de la malaltia avançava, perquè ells no podien fer boicot a la sang. Entre l’abril del 1984 i el març del 1985, en què l’Agència d’Aliments i Fàrmacs dels Estats Units va autoritzar la primera prova de detecció de sang amb contaminació vírica, tots els pacients hemofílics que eren ingressats en un hospital s’enfrontaven a la terrible decisió d’haver de triar entre dessagnar-se fins a morir o bé infectar-se amb un virus letal. L’índex d’infecció entre els hemofílics durant aquest període va ser esfereïdor: d’entre els que patien de la variant més greu de la malaltia, el noranta per cent va contraure el VIH a través de sang contaminada.

El factor VIII recombinant va arribar massa tard per salvar la majoria d’aquests homes i dones. Gairebé tots els hemofílics de la primera cohort infectats de VIH va morir de complicacions de la sida. Tot i així, la producció del factor VIII a partir del gen corresponent va trencar uns quants motlles conceptuals; amb un punt d’ironia absurda, però. La temença que hi havia hagut a Asilomar s’havia confirmat però a l’inrevés; el que havia acabat causant estralls en algunes poblacions humanes havia sigut un agent patogen «natural», mentre que el misteriós artifici de la clonació de gens —inserir gens humans en bacteris per manufacturar després proteïnes en cèl·lules de hàmster— prometia ser la manera més segura d’elaborar un producte mèdic per a ús humà.

* * *

És temptador escriure la història de la tecnologia per mitjà dels productes obtinguts: la roda; el microscopi; l’avió; internet. És més instructiu, però, escriure la història de la tecnologia per mitjà dels canvis: del moviment lineal al moviment circular; de l’àmbit visual a l’àmbit infravisual; del transport terrestre al transport aeri; de la comunicació física a la comunicació virtual.

L’elaboració de proteïnes a partir d’ADN recombinant va representar una transició igual d’important en la història de la tecnologia mèdica. Per fer-nos càrrec de les repercussions d’aquest canvi —del gen a la medicina— necessitem conèixer la història dels productes químico-medicinals. Essencialment, un producte químico-medicinal —un fàrmac— no és més que una molècula que fa possible un canvi terapèutic en la fisiologia humana. Els medicaments poden ser substàncies químiques senzilles —l’aigua, en la situació adequada i amb la dosi adequada, pot ser un fàrmac molt efectiu— o bé molècules complexes, pluridimensionals i polièdriques. I també són sorprenentment poc nombrosos. Encara que pugui semblar que hi ha milers de fàrmacs d’ús humà —d’aspirines mateix n’hi ha una pila de varietats—, el nombre de reaccions moleculars a què s’adrecen aquests fàrmacs és una fracció minúscula del nombre total de reaccions. Dels milions de varietats de molècules biològiques que hi ha al cos humà (enzims, receptors, hormones, etcètera), només unes dues-centes cinquanta —el 0,025 per cent— poden ser regulades per la nostra farmacopea actual. Si ens imaginem la fisiologia humana com una gran xarxa telefònica planetària amb trames i nodes comunicats entre ells, la nostra química medicinal actual incideix en una fracció petitíssima d’aquella complexitat; la química medicinal és com una telefonista d’un poble perdut que fa anar unes quantes línies en un racó de la xarxa.

Aquesta exigüitat de medicaments té sobretot una explicació: l’especificitat. Gairebé tots els fàrmacs operen enganxant-se al seu destinatari per activar-lo o desactivar-lo, és a dir engegant o apagant els interruptors moleculars. Perquè sigui útil, un fàrmac ha d’enganxar-se als interruptors que li corresponen, però a aquests i prou; perquè un fàrmac que actuï de forma indiscriminada és el mateix que un verí. La majoria de les molècules són incapaces d’arribar a aquest grau de discriminació; i és per aconseguir aquest objectiu que s’han originat específicament les proteïnes. Recordem que les proteïnes són els eixos del món biològic. Són els activadors o desactivadors, els manipuladors, els reguladors, els porters, els telefonistes de les reaccions cel·lulars. Són els interruptors que la majoria dels fàrmacs intenten engegar o apagar.

Les proteïnes, doncs, tenen tots els números per ser els medicaments més selectius i més eficaços en l’àmbit farmacològic. Per fer una proteïna, però, se’n necessita el gen; i aquí la tecnologia de l’ADN recombinant va proporcionar el mitjà essencial que faltava. La clonació de gens humans va permetre als científics elaborar proteïnes; i la síntesi de proteïnes va obrir la possibilitat d’incidir en els milions de reaccions bioquímiques que hi ha al cos humà. Les proteïnes van fer possible als químics d’intervenir en aspectes de la nostra fisiologia que s’havien mantingut inaccessibles fins aleshores. L’ús de l’ADN recombinant per elaborar proteïnes, doncs, va assenyalar un canvi no només entre un gen i un medicament, sinó entre els gens i un univers de fàrmacs desconegut.

* * *

El 14 d’octubre del 1980, Genentech va vendre un milió de les seves accions a la borsa després d’haver-s’hi inscrit provocadorament amb el codi borsari GENE. Aquesta venda inicial es va situar entre els debuts més enlluernadors de totes les empreses de tecnologia de la història de Wall Street, perquè en poques hores havia reportat a l’empresa un capital de 35 milions de dòlars. En aquelles dates, el gegant farmacèutic Eli Lilly havia comprat la llicència per fabricar i vendre insulina recombinant —anomenada humulina per distingir-la de la insulina de vaca i porc— i tenia un mercat cada vegada més ampli. Les vendes van passar de vuit milions de dòlars el 1983 a noranta milions el 1996 i a set-cents el 1998. Swanson —que la revista Esquire va descriure com «un home de trenta-sis anys baix, cepat i amb galtes d’esquirol»— s’havia convertit en multimilionari, igual que Boyer. Aquell llicenciat universitari que havia depengut d’unes quantes accions sense valor per tirar endavant la clonació del gen de la somatostatina durant l’estiu del 1977, d’un dia per l’altre descobria que s’havia tornat milionari de cop.

El 1982, Genentech va començar a elaborar l’hormona humana del creixement —o somatotropina—, que es fa servir per tractar alguns tipus de nanisme. El 1986, els biòlegs de l’empresa van clonar l’interferó alfa, una eficaç proteïna immunològica utilitzada per tractar càncers hematològics. El 1987, Genentech va fer TPA (activador tissular del plasminogen), un diluent sanguini que desfà els coàguls que es formen en una trombosi o un atac de cor. El 1990 va emprendre un projecte per crear vacunes a partir de gens recombinants, començant per una vacuna contra l’hepatitis B. El desembre del 1990, la farmacèutica Roche va comprar un paquet majoritari d’accions de Genentech per dos mil cent milions de dòlars. Swanson va deixar el càrrec de president. Boyer va deixar la vicepresidència el 1991.

L’estiu del 2001 Genentech va començar a ampliar les seves instal·lacions, i es va acabar convertint en el complex de recerca biotecnològica més gran del món, d’una extensió d’unes quantes hectàrees, amb edificis de vidre, superfícies de gespa i doctorands amants del frisbi que el feien pràcticament impossible de distingir de qualsevol campus universitari. Al mig d’aquest gran complex hi ha una modesta estàtua de bronze d’un home amb vestit i corbata que gesticula assegut en una taula davant d’un científic amb texans acampanats i armilla de pell. L’home està inclinat endavant, i el genetista, amb expressió de desconcert, mira cap a l’horitzó per sobre de l’espatlla del seu interlocutor.

Swanson, tristament, no va poder ser a la cerimònia de descobriment de l’estàtua commemorativa de la seva primera reunió amb Boyer. El 1999, als cinquanta-dos anys, se li va diagnosticar un glioblastoma multiforme, un tipus de tumor cerebral. Es va morir el 6 de desembre d’aquell mateix any, a la seva residència de Hillsborough, a no gaires quilòmetres del campus de Genentech.