Un poble de balladors i un atles de pigues

GERARD MANLEY HOPKINS, «Bellesa virolada»

GEORGE HUNYINGTON

L’any 1978, dos genetistes, David Botstein, del Massachusetts Institute of Technology (MIT), i Ron Davis, d’Stanford, van anar a Salt Lake City per formar part del tribunal d’avaluació de tesines de la universitat de Utah. L’acte se celebrava a Alta, un poble enfilat a les muntanyes de Wasatch, a uns quants quilòmetres de la capital. Botstein i Davis van seguir les exposicions orals prenent notes, però n’hi va haver una en concret que els va causar una sotragada a tots dos. Un llicenciat, Kerry Kravitz, i el seu director de tesina, Mark Skolnick, estaven tractant de determinar la configuració d’un gen que causa hemocromatosi, una afecció hereditària. Coneguda pels metges des de l’antiguitat, l’hemocromatosi està causada per una mutació en un gen que regula l’absorció de ferro als intestins. Les persones afectades d’hemocromatosi absorbeixen grans quantitats de ferro, cosa que fa que el cos es vagi sobrecarregant de dipòsits de ferro. El fetge se’n satura, i el pàncrees deixa de funcionar. La pell agafa un to de bronze, i després d’un gris cendrós. Un òrgan darrere l’altre, el cos es transforma en mineral, com l’home de llauna d’El mag d’Oz, i el procés acaba desembocant en degeneració tissular, insuficiència orgànica i mort.

El problema que Kravitz i Skolnick havien decidit resoldre tenia relació amb una llacuna conceptual bàsica en genètica. A mitjans de la dècada del 1970 ja s’havien identificat milers de malalties genètiques, entre elles la mateixa hemocromatosi, l’hemofília i l’anèmia falciforme. Esbrinar la naturalesa genètica d’una malaltia, però, no és el mateix que identificar el gen concret que causa la malaltia. El patró hereditari de l’hemocromatosi, per exemple, indica de forma clara que l’afecció està determinada per un sol gen i que la mutació és recessiva (és a dir, que perquè es manifesti la malaltia cal tenir dues còpies alterades del gen, una de cada progenitor). Ara bé, el patró hereditari no ens diu res sobre quin és el gen de l’hemocromatosi ni què fa.

Kravitz i Skolnick van proposar una solució molt enginyosa per identificar el gen de l’hemocromatosi. El primer pas per trobar un gen és situar-lo en una localització cromosòmica concreta, o locus; una vegada el gen s’ha localitzat físicament en un segment concret de cromosoma, es poden utilitzar tècniques estàndard de clonació per aïllar el gen, seqüenciar-lo i verificar la funció que té. Kravitz i Skolnick van decidir que, per cartografiar el gen de l’hemocromatosi, recorrerien a l’única propietat que tots els gens comparteixen, que és estar lligats entre ells als cromosomes.

Fem un experiment mental. Suposem que el gen de l’hemocromatosi està al cromosoma 7, i que el gen que determina la textura dels cabells —llisos, arremolinats, arrissats o ondulats— és el seu veí immediat al mateix cromosoma. Ara imaginem-nos que, en un moment indeterminat i llunyà de la història evolutiva, el gen alterat de l’hemocromatosi va aparèixer en un home de cabells arrissats. Cada vegada que aquest gen ancestral passa de pare a fill, el gen dels cabells arrissats l’acompanya; tots dos pertanyen al mateix cromosoma, i, com que els cromosomes no acostumen a fragmentar-se, les dues formes gèniques apareixen associades inevitablement. Aquesta associació pot no fer-se evident amb una sola generació, però després d’unes quantes comença a aflorar un patró estadístic: els infants de cabells arrissats d’aquesta família solen tenir hemocromatosi.

Kravitz i Skolnick havien recorregut a aquesta lògica en el seu treball. Estudiant els mormons de Utah i els seus extensos i ramificats arbres genealògics, havien descobert que el gen de l’hemocromatosi estava genèticament lligat a un gen que codifica una proteïna immunitària que presenta centenars de variants. Altres treballs previs havien situat aquest gen al cromosoma 6, de manera que el gen de l’hemocromatosi també havia d’estar localitzat en aquest cromosoma.

Els lectors meticulosos podrien objectar que aquest exemple té trampa, perquè el gen de l’hemocromatosi està oportunament lligat a un caràcter molt variable i fàcilment identificable situat al mateix cromosoma. Els caràcters d’aquesta mena, certament, són d’una raresa excepcional; el fet que el gen que interessava a Skolnick resultés estar ben bé al costat d’un gen que codificava una proteïna immunitària que existia en moltes variants fàcils de detectar constituïa, sens dubte, una feliç anomalia. Aconseguir cartografiar d’aquesta manera qualsevol altre gen ¿no exigiria que el genoma humà estigués sembrat d’una concatenació de marcadors variables i fàcils d’identificar, com indicadors lluminosos oportunament col·locats al llarg de cada quilòmetre de cromosoma?

Botstein sabia, però, que aquests indicadors podien existir. Al llarg de segles d’evolució, el genoma humà s’ha diversificat engendrant milers de diminutes variants en la seqüència de l’ADN. Aquestes variants genètiques reben el nom de polimorfismes —‘moltes formes’—, i són exactament igual que al·lels o variants de gens, amb la diferència que no necessiten estar pròpiament en un gen, sinó que poden trobar-se en els llargs segments d’ADN intergènic, o en introns.

Aquestes variants es poden imaginar com versions moleculars del color dels ulls o la pell, i en la població humana existeixen en milers de formes diverses. Una família pot tenir un ACAAGTCC en una localització particular d’un cromosoma, mentre que una altra pot tenir AGAAGTCC a la mateixa localització (una diferència d’un parell de bases).^[052] A diferència del color dels ulls i de la resposta immunitària, aquestes variants són invisibles a l’ull humà. No cal per força que aquestes variacions produeixin cap canvi en el fenotip, i ni tan sols que alterin la funció de cap gen. No es poden distingir recorrent a caràcters biològics o físics estàndard, però sí que es poden apreciar per mitjà de tècniques moleculars refinades. Un enzim de restrició, que talli l’ADN quan reconeix ACAAG però no AGAAG, per exemple, podria seleccionar una variant d’una seqüència però no l’altra.

* * *

Quan a la dècada del 1970 Botstein i Davis havien fet els seus primers descobriments de polimorfismes en genomes bacterians i de llevats, no havien sabut què fer-ne. Simultàniament també havien identificat uns quants polimorfismes semblants escampats en diferents genomes humans, però continuava desconeixent-se quin era l’abast i la localització d’aquestes variacions en els éssers humans. El poeta Louis MacNeice va escriure en una ocasió sobre el fet de sentir «l’embriaguesa de les coses que són diverses». El fet d’imaginar-se petitíssimes variacions moleculars escampades a l’atzar pel genoma —com pigues a la pell d’una persona— potser podia causar un cert plaer en un genetista humà borratxo, però costava de veure de quina manera aquesta informació podia ser útil. Potser es tractava d’un fenomen d’una bellesa absoluta però d’una inutilitat absoluta: un mapa de pigues.

Mentre Botstein escoltava Kravitz aquell matí a Utah, però, va assaltar-lo una idea molt suggestiva: si aquests indicadors genètics variables existien en el genoma humà, lligant un tret genètic a una variant d’aquesta mena es podia assignar qualsevol gen a una localització cromosòmica aproximada. Un mapa de pigues genètiques no era del tot inútil; es podia utilitzar per explorar l’estructura bàsica dels gens. Els polimorfismes funcionarien en el genoma com una mena de sistema de GPS intern: la localització d’un gen es podria determinar per mitjà de l’associació, o lligament, que tingués amb una d’aquestes variants. A l’hora de dinar, Botstein estava quasi fora de si de l’emoció. Skolnick s’havia passat més d’una dècada buscant un indicador (o marcador) immunològic per determinar el gen de l’hemocromatosi. «Podem proporcionar-vos marcadors […] marcadors distribuïts per tot el genoma», va dir a Skolnick.

Botstein havia comprès que el quid per poder cartrografiar el genoma humà no era trobar el gen, sinó trobar les persones. Si es podia trobar una família prou gran que fos portadora d’un tret genètic —el que fos— que es pogués correlacionar amb qualsevol dels marcadors variables que hi ha escampats pel genoma, cartografiar el gen seria bufar i fer ampolles. Si tots els membres d’una família afectada de fibrosi quística «coheretaven» ineludiblement un marcador variable d’ADN, que podríem anomenar variant X, situat en una punta del cromosoma 7, el gen de la fibrosi quística havia d’estar a prop d’aquesta localització.

Botstein, Davis, Skolnick i Ray White, un especialista en genètica humana, van publicar la seva hipòtesi sobre la localització dels gens a l’American Journal of Human Genetics l’any 1980. «Descrivim un nou principi per a l’elaboració d’un […] mapa genètic del genoma humà», va escriure Botstein. Era un treball peculiar, ficat a les pàgines centrals d’una revista relativament coneguda i farcit de dades estadístiques i equacions matemàtiques, que feia pensar en l’assaig clàssic de Mendel.

Va haver de passar una mica de temps perquè aquesta hipòtesi s’assimilés i tingués repercussió. Com he dit anteriorment, els descobriments cabdals en genètica són sempre transicions: de les dades estadístiques a les unitats hereditàries, dels gens a l’ADN. Botstein havia fet també una transició conceptual cabdal, entre els gens humans com a trets biològics heretats i la seva localització física als cromosomes.

Nancy Wexler, una psicòloga, es va assabentar de la proposta de cartografia genètica de Botstein el 1978 arran de la correspondència que mantenia amb Ray White i el genetista del MIT David Houston. Tenia un motiu poderós per interessar-s’hi; l’estiu del 1968, quan tenia vint-i-dos anys, la seva mare, Leonore Wexler, va ser recriminada a Los Angeles per un policia perquè va travessar el carrer fent esses. Leonore Wexler havia tingut episodis depressius sense explicació, però no s’havia considerat mai que tingués cap malaltia física. A dos dels seus germans, en Paul i en Simon, que havien format part d’una banda de swing de Nova York, se’ls havia diagnosticat una síndrome genètica poc freqüent anomenada malaltia de Huntington a la dècada del 1950. A un altre germà, en Jessie, que treballava de viatjant i tenia afició a la màgia, havien començat a tremolar-li els dits incontrolablement durant les actuacions. També li van diagnosticar la mateixa malaltia. El pare, Abraham Sabin, s’havia mort de la malaltia de Huntington el 1929. La Leonore va anar a visitar un neuròleg, i el maig del 1968 li van diagnosticar la malaltia de Huntington.

Anomenada així pel metge de Long Island que l’havia descrit per primera vegada a la dècada del 1870, la malaltia de Huntington s’havia dit anteriorment corea de Huntington, del grec choreia, que significa ‘ball’ (el «ball de sant Vito»). Aquest «ball», naturalment, és el contrari d’un ball pròpiament dit; n’és una caricatura patològica i sense alegria, la manifestació sinistra d’una funció cerebral sense regulació. Per regla general, els pacients que hereten el gen dominant de Huntington —perquè amb una còpia n’hi ha prou perquè la malaltia aparegui— no presenten cap afectació neurològica durant les primeres tres o quatre dècades de vida. Ocasionalment poden experimentar canvis sobtats d’humor o signes subtils d’introversió social. Més endavant apareixen tics pràcticament imperceptibles. Se’ls fa més difícil de subjectar els objectes. Les copes de vi i els rellotges se’ls esmunyen de les mans, i els moviments comencen a esdevenir convulsius i espasmòdics. Finalment comença el «ball» involuntari, com si el dimoni en marqués el compàs. Les mans i les cames se’ls belluguen totes soles, descrivint gestos crispats i arquejats separats per batzegades brusques i rítmiques, «com si presenciessis un espectacle de grans titelles de fil […] manipulats per un titellaire invisible». L’estadi terminal de la malaltia té com a trets principals un accentuat deteriorament cognitiu i una pèrdua quasi absoluta de la funció motora. Els pacients moren de desnutrició, demència i infeccions; però «ballen» fins al final.

El desenllaç macabre de la malaltia de Huntington és degut en part a la seva manifestació tardana. Les persones que tenen el gen no s’assabenten del que els espera ben bé fins als trenta o els quaranta anys, és a dir, quan ja han tingut fills. Aquesta és la causa per la qual és una malaltia que persisteix en determinades poblacions humanes. Com que tots els afectats de la malaltia de Huntington tenen una còpia normal i una còpia mutant del gen, tots els infants que engendren tenen un cinquanta per cent de possibilitats de patir-la. Per a aquests infants, en paraules de Nancy Wexler, la vida passa a ser «una ruleta implacable, el compàs d’espera per a l’aparició dels símptomes». Un pacient va escriure sobre l’estrany terror per aquesta incertesa: «No sé en quin punt s’acaba la zona de penombra i espera a l’aguait un futur molt més tenebrós […]. M’abandono, doncs, a un compàs d’espera esgarrifós, pensant en la manifestació de la malaltia i els seus efectes».

* * *

El pare de la Nancy, Milton Wexler, que exercia de psicòleg a Los Angeles, va assabentar les seves dues filles del diagnòstic de la mare el 1968. Ni la Nancy ni l’Alice encara no manifestaven cap símptoma de la malaltia; però, a falta d’una prova genètica específica, tant l’una com l’altra tenien en principi un cinquanta per cent de possibilitats de patir-la. «Totes dues teniu una possibilitat entre dues de desenvolupar la malaltia», va dir en Milton Wexler a les seves filles. «I si la desenvolupeu, els vostres fills tenen una possibilitat entre dues de tenir-la».

«Tots ens abraçàvem els uns als altres plorant», recordava la Nancy Wexler. «La resignació de no poder fer res més que esperar que allò vingués a matar-te era insuportable».

Aquell mateix any, en Milton Wexler va fundar una institució sense ànim de lucre anomenada Hereditary Disease Foundation destinada a finançar la recerca en la corea de Huntington i altres malalties hereditàries poc freqüents. Wexler considerava que el descobriment del gen de la malaltia de Huntington havia de ser el primer pas per arribar a la diagnosi, a futurs tractaments i a futures cures. Podia proporcionar a les seves filles una oportunitat de preparar-se per a la malaltia que les esperava.

Mentrestant, la Leonore Wexler anava davallant a l’abisme de la malaltia. Va començar a embarbussar-se parlant. «Tot just acabaves de calçar-li unes sabates noves que ja les tenia gastades», recordava la seva filla. «A la residència estava asseguda en l’espai estret que hi havia entre la paret i el llit. Li posessis com li posessis la cadira, l’impuls dels seus moviments continus l’acabava arrambant contra la paret, i llavors hi començava a picar de cap […]. Vam intentar que no perdés pes; sense que se’n sàpiga el motiu, la gent que té la malaltia de Huntington està més bé si està grassa, però el moviment constant els aprima […]. Una vegada es va cruspir una lliura de confiteria turca amb un somriure entremaliat i satisfet; però no va arribar a guanyar pes. Jo sí que en vaig guanyar. Menjava per fer-li companyia; menjava per retenir-me de plorar».

La Leonore es va morir el 14 de maig del 1978, que aquell any s’esqueia que era el dia de la Mare. L’octubre del 1979, la Nancy Wexler va assistir a un seminari de genètica a Washington on va sentir parlar de la tècnica de mapatge genètic de Botstein. Aquesta tècnica continuava sent sobretot teòrica —perquè fins a aquell moment encara no s’havia aconseguit «mapar» o situar cap gen humà—, i la perspectiva de fer-la servir per localitzar el gen de la malaltia de Huntington era remota. La tècnica de Botstein depenia, al capdavall, de l’associació entre una malaltia i uns marcadors: com més pacients hi hagués, l’associació seria més forta i el mapa genètic seria més precís. La corea de Huntington afectava tan sols uns pocs milers de persones escampades per tots els Estats Units, i en principi això la feia del tot inadequada per a aquesta tècnica de cartografia genètica.

La Nancy Wexler, però, no es podia treure del cap la imatge dels mapes genètics. Uns quants anys enrere, en Milton Wexler havia sabut que hi havia un neuròleg veneçolà que treballava a Veneçuela en dues viles pròximes l’una de l’altra, Barranquitas i Lagunetas, a la riba del llac Maracaibo, que tenien una taxa de prevalença molt alta de la malaltia de Huntington. En una borrosa pel·lícula casolana en blanc i negre filmada pel neuròleg, en Milton Wexler havia vist més d’una dotzena de vilatans que voltaven pel carrer fent anar cames i braços sense poder-se contenir. A la vila hi havia molts afectats per la malaltia. La Nancy Wexler va arribar a la conclusió que, si la tècnica de Botstein tenia alguna possibilitat d’èxit, necessitava tenir accés als genomes d’aquella cohort veneçolana. El lloc on era més probable que es pogués localitzar el gen de la malaltia de la seva família era a Barranquitas, a milers de quilòmetres de Los Angeles.

L’hivern del 1979, la Nancy Wexler va anar a Veneçuela a buscar el gen de la malaltia de Huntington. Va escriure: «Poques vegades a la vida m’he sentit tan convençuda que feia el que havia de fer, que no em podia quedar quieta».

* * *

Pot ser que, a primer cop d’ull, qui visita Barranquitas no percebi res d’estrany en els seus habitants. Per un carrer polsós camina un home seguit per una colla de nens descamisats. D’una barraca amb la teulada de zenc surt una dona de cabells negres prima i amb un vestit de flors, i s’encamina cap al mercat. Dos homes, asseguts l’un davant de l’altre, xerren i juguen a cartes.

Aquesta primera sensació de normalitat no triga a desaparèixer. L’home té una manera de caminar molt anòmala; després d’unes quantes passes, el cos se li comença a bellugar amb uns moviments convulsius i bruscos mentre una mà dibuixa arcs sinuosos a l’aire. Es decanta i se’n va de costat, i tot seguit rectifica. Els músculs de la cara se li contrauen de tant en tant en una ganyota. Les mans de la dona també s’agiten i es retorcen, i descriuen a l’aire semicercles al voltant del cos. Està demacrada, i baveja. Pateix de demència progressiva. Un dels dos homes que xerren deixa anar el braç de cop amb violència, i tot seguit la conversa prossegueix com si no hagués passat res.

La primera vegada que el neuròleg veneçolà Américo Negrette va arribar a Barranquitas, a la dècada del 1950, va pensar que havia anat a parar a un poble d’alcohòlics. De seguida va veure, però, que s’equivocava: tots els homes i dones que presentaven demència, tics facials, atròfia muscular i moviments incontrolats tenien una síndrome neurològica hereditària anomenada malaltia de Huntington. Als Estats Units, aquesta síndrome és d’una raresa excepcional; només la té una de cada deu mil persones. A Barranquitas i al poble veí de Lagunetas, en canvi, més d’un de cada vint homes i dones patien la malaltia.

* * *

La Nancy Wexler va arribar a Maracaibo el desembre del 1979. Va contractar un equip de vuit treballadors, es va posar a voltar pels pobles de vora el llac i va començar a documentar-se sobre la genealogia tant de les persones que patien la malaltia com de les que no. (Tot i ser psicòloga de formació, en aquella època la Nancy Wexler ja era un dels especialistes més importants del món en corees i malalties degeneratives). «Era un lloc desastrós per fer recerca», recordava un ajudant seu. Van muntar un ambulatori improvisat perquè els neuròlegs poguessin visitar els pacients, identificar la malaltia i donar-los informació i teràpia de suport. La Nancy Wexler tenia un interès especial per trobar homes i dones amb dues còpies del gen de la malaltia de Huntington mutat; és a dir, gens «homozigòtics». Per trobar aquests individus necessitava una família en què tant el pare com la mare patissin la malaltia. Un dia al matí, un pescador la va posar sobre la pista: coneixia un veïnat de pescadors que era a un parell d’hores seguint la vora del llac on hi havia moltes famílies afectades per «el mal». ¿Volia que l’acompanyés pels aiguamolls fins al veïnat?

La Nancy Wexler va dir que sí. L’endemà va sortir amb barca, acompanyada per dos ajudants seus, en direcció al pueblo de agua, el veïnat de palafits. Feia una calor sufocant. Van passar-se hores remant a través de les aigües interiors; i, quan tombaven el recolze d’un canal, van veure una dona amb un vestit d’estampat marró asseguda en un porxo amb les cames encreuades. L’aparició de la barca va sobresaltar-la, i, en el moment que s’aixecava per entrar a la casa, li van sobrevenir els convulsius moviments coreics característics de la malaltia de Huntington. Lluny de casa, en un altre continent, la Nancy Wexler es tornava a trobar al davant aquell ball dolorosament conegut. «Va ser una sotragada en què es barrejaven l’estranyesa i la familiaritat», recordava. «M’hi vaig sentir pròxima i distant alhora; vaig quedar aclaparada».

Poca estona més tard, mentre s’endinsava remant cap al centre del veïnat, la Nancy Wexler va veure un home i una dona que estaven estirats en dues hamaques. Tots dos tremolaven i s’agitaven. Tenien catorze fills. La Nancy va començar a aplegar informació sobre els fills de la parella i sobre els fills dels fills, i va anar establint una genealogia cada vegada més extensa. Al cap d’uns quants mesos havia elaborat una llista amb centenars d’homes, dones i infants que patien la malaltia de Huntington. Al llarg dels mesos següents, la Nancy Wexler va tornar a visitar aquell conjunt de pobles dispersos amb un equip d’infermeres i metges especialistes per tal d’obtenir mostres de sang de tothom i conformar un arbre genealògic d’aquella família veneçolana germana de la seva. A continuació es va enviar la sang al laboratori de James Gusella, al Massachusetts General Hospital de Boston, i a Michael Conneally, un especialista en genètica de poblacions de la universitat d’Indiana.

A Boston, Gusella va aïllar ADN de les cèl·lules sanguínies i el va digerir amb una successió d’enzims buscant una variant que pogués estar lligada genèticament a la malaltia de Huntington. El grup de Conneally va analitzar les dades per quantificar el vincle estadístic entre les variants d’ADN i la malaltia. L’equip tripartit comptava anar progressant molt de mica en mica —havien d’examinar milers de variants polimòrfiques—, però no van trigar gaire a tenir una sorpresa. L’any 1983, quan tot just feia tres anys que havia rebut la sang, l’equip de Gusella va ensopegar un fragment concret d’ADN variant situat en un segment del cromosoma 4 que estava fortament lligat a la malaltia. D’altra banda, també havia recollit sang d’una cohort molt més petita de gent dels Estats Units afectada de la malaltia de Huntington; i també en aquest cas la malaltia semblava tenir una associació forta amb un indicador d’ADN situat al cromosoma 4. El fet que hi hagués dues famílies independents que deixaven tan clara la intensitat de l’associació esvaïa qualsevol dubte sobre el lligam genètic existent.

L’agost del 1983, Wexler, Gusella i Conneally van publicar a Nature un assaig on situaven de forma concloent el gen de la malaltia de Huntington en un enclavament llunyà del cromosoma 4: 4p16.3. Era una misteriosa regió del genoma, majoritàriament erma, on hi havia localitzats molt pocs gens coneguts. Per a l’equip de genetistes, era com haver arribat amb una llanxa en una platja no habitada i haver-hi desembarcat sense cap punt de referència conegut a la vista.

* * *

Situar un gen en la seva localització cromosòmica per mitjà de l’anàlisi de lligament és com fer un zoom des de l’espai sideral fins a l’equivalent genètic d’una gran ciutat: proporciona un coneixement molt precís de la localització del gen, però encara no permet de cap manera identificar el gen pròpiament dit. El següent pas per augmentar el detall del mapa genètic és identificar més marcadors de lligament, amb la qual cosa es delimita progressivament la localització d’un gen a segments del cromosoma cada vegada més petits. Els districtes i els barris passen com una exhalació, i comencen a distingir-se els carrers i les cases.

Els passos finals són extremament laboriosos. La part de cromosoma que conté el gen presumptament responsable és dividida en fragments i subfragments. Cada un d’aquests fragments és aïllat de les cèl·lules humanes i s’insereix en cromosomes bacterians o de llevat per fer-ne milions de còpies; és a dir, se’l clona. Aquests fragments clonats se seqüencien i s’analitzen, i un cop seqüenciats s’escanegen per establir si contenen un gen. El procés es repeteix, afinant cada vegada més, seqüenciant i reexaminant cada tros, fins que al final s’identifica una part del gen buscat en un únic fragment d’ADN. La prova definitiva consisteix a seqüenciar el gen en pacients normals i en pacients afectats per confirmar que el fragment està alterat en els pacients que tenen la malaltia hereditària. És com anar de casa en casa per identificar un culpable.

* * *

Un fosc matí de febrer del 1993, James Gusella va rebre un correu electrònic de la seva becària de postdoctorat amb una sola paraula: «Premi». Significava una arribada; un desembarcament. Des del 1983, en què s’havia ubicat el gen de la malaltia de Huntington al cromosoma 4, un equip internacional amb sis caps de recerca i cinquanta-vuit científics (organitzats, formats i finançats per la Hereditary Disease Foundation) s’havia passat una dècada fosquíssima buscant-hi infructuosament el gen. Havien provat tota mena de trucs per aïllar-lo, però no n’hi havia hagut cap que resultés. El cop de sort inicial no havia tingut continuïtat. Desenganyats, havien recorregut a anar mirant gen per gen. El 1992 tenien concentrats pràcticament tots els esforços en un sol gen, que inicialment van anomenar IT15 («interesting transcript 15»). Més tard li van posar el nom de huntingtina.

Es va descobrir que el gen IT15 codifica una proteïna enorme, un gegant bioquímic de 3.144 aminoàcids, una de les proteïnes més grans del cos humà (la insulina, per exemple, només té 51 aminoàcids). Aquell matí de febrer, la becària de Gusella havia seqüenciat el gen IT15 d’una cohort de control normal i de pacients amb la malaltia de Huntington. Mentre comptava les bandes del gel seqüenciador, va trobar una diferència clara entre els malalts i els seus parents sans. Havien trobat el gen.

Gusella va trucar a la Nancy Wexler quan ella estava a punt de fer un altre viatge a Veneçuela per recollir-hi mostres. La Nancy Wexler va quedar trasbalsada; no podia parar de plorar. «L’hem trobat; l’hem trobat», va dir a un periodista. «Ha sigut un llarg viatge a les fosques».

* * *

La proteïna huntingtina es troba a les neurones i al teixit testicular. En els ratolins és necessària per al desenvolupament cerebral. La mutació que causa la malaltia encara és més misteriosa. La seqüència gènica normal conté una seqüència molt repetitiva, CAGCAGCAGCAG…, una sonsònia molecular que acostuma a repetir-se disset vegades de mitjana (hi ha gent en què es repeteix deu vegades, i d’altra en què es pot repetir fins a trenta-cinc). La mutació trobada en els afectats per la malaltia de Huntington és peculiar. Així com l’anèmia falciforme és causada per l’alteració d’un únic aminoàcid de la proteïna, la mutació de la malaltia de Huntington no és una alteració ni d’un aminoàcid ni de dos, sinó un augment en el nombre de repeticions, que passa del màxim de trenta-cinc d’un gen normal a més de quaranta en el gen mutant. Aquest nombre més elevat de repeticions fa que la huntingtina tingui una mida més llarga. Es creu que aquesta forma de proteïna més llarga forma agregats a les neurones, i que aquests agregats s’acumulen a l’interior de les cèl·lules fent una mena de cabdells entortolligats que segurament condueixen a la disfunció i la mort cel·lular.

L’origen d’aquest estrany «tartamudeig» molecular —l’alteració d’una seqüència repetitiva— continua sent un misteri. Podria tractar-se d’un error comès en la còpia del gen. Potser l’enzim de replicació de l’ADN afegeix fragments CAG de més als segments repetitius, com un nen que posa una essa més del compte a l’hora d’escriure Mississippí.Una característica notable del patró hereditari de la malaltia de Huntington és un fenomen que rep el nom d’anticipació: en les famílies que tenen la malaltia, el nombre de repeticions augmenta al llarg de les generacions, fins a cinquanta o seixanta triplets repetits en el gen (com si el nen, després d’haver escrit Mississippí malament una vegada, continués afegint-hi esses). A mesura que les repeticions augmenten, la malaltia s’accelera pel que fa a la gravetat i al moment en què apareix, de manera que afecta membres de la família cada vegada més joves. A Veneçuela hi arriba a haver nois i noies afectats molt joves, a partir dels dotze anys, i n’hi ha que presenten cadenes de setanta o vuitanta repeticions.

* * *

La tècnica de mapatge de gens de Davis i Botstein basada en la seva posició física als cromosomes —anomenada posteriorment clonació posicional— va representar un tomb radical en la genètica humana. El 1989, aquesta tècnica es va fer servir per identificar un gen que causa la fibrosi quística, una malaltia perniciosa que afecta els pulmons, el pàncrees, els conductes biliars i els intestins. A diferència de la mutació que causa la malaltia de Huntington, que és excepcionalment rara en la majoria de poblacions (tret de l’infreqüent col·lectiu de malalts de Veneçuela), la variant mutada de la fibrosi quística és corrent: una de cada vint-i-cinc persones d’ascendència europea presenta la mutació. Les persones amb una sola còpia del gen mutant acostumen a no presentar símptomes. Quan dos portadors asimptomàtics conceben un fill, hi ha una possibilitat entre quatre que l’infant neixi amb tots dos gens mutants. La conseqüència d’heretar dues còpies mutants del gen de la fibrosi quística pot ser fatal. Algunes de les mutacions tenen prop d’un cent per cent de penetrància. Fins a la dècada del 1980, la vida mitjana d’un infant amb els dos al·lels mutants era de vint anys.

Feia segles que se sospitava que la fibrosi quística tenia relació amb la sal i les secrecions. El 1857, un almanac suís amb cançons i jocs infantils advertia sobre la salut d’un infant que tingui «el front amb gust de sal quan se li fa un petó». Se sabia que els infants que patien la malaltia secretaven quantitats tan grans de sal a través de les glàndules sudorípares que la roba amarada de suor, estesa perquè s’eixugués, corroïa el filferro dels fils d’estendre ben bé com si fos aigua de mar. Les secrecions pulmonars eren tan viscoses que obstruïen les vies respiratòries amb fleumes. Les vies respiratòries plenes de mucositat es convertien en un brou de cultiu per a les bacteris i causaven sovint pneumònies de conseqüències fatals, que era una de les causes de mort més corrent. Era una vida terrible —ofegar-te amb les teves pròpies secrecions— que acostumava a desembocar en una mort també terrible. L’any 1595, un professor d’anatomia de Leiden va escriure sobre la mort d’un infant: «A l’interior del pericardi, el cor surava enmig d’un líquid infecciós de color verd de mar. La mort havia sigut causada pel pàncrees, que estava estranyament botit […]. La nena estava molt magra, consumida per una febre hèctica, una febre intermitent però persistent». És pràcticament segur que descrivia un cas de fibrosi quística.

El 1985, Lap-Chee Tsui, un especialista en genètica humana que treballava a Toronto, va trobar un «marcador anònim», una de les variants d’ADN de Botstein que hi ha al genoma, que estava lligat al gen mutant de la fibrosi quística. El marcador va ser ubicat de seguida al cromosoma 7, però el gen de la fibrosi quística continuava il·localitzat en algun punt del territori genètic verge d’aquest cromosoma. Tsui va començar a buscar el gen reduint de mica en mica l’àmbit on podia estar situat. A la caça s’hi van afegir Francis Collins, un especialista en genètica humana de la universitat de Michigan, i Jack Riordan, també de Toronto. Collins havia ideat una enginyosa modificació de la tècnica estàndard de localització de gens. En la recerca de gens s’acostumava a «anar caminant» pel cromosoma, és a dir, clonant-ne un fragment i a continuació el següent, agafant segments contigus o solapats l’un després de l’altre. Era una feina tremendament laboriosa, com enfilar-se per una corda col·locant un puny just a sobre de l’altre cada vegada. El mètode concebut per Collins, en canvi, li permetia pujar i baixar pel cromosoma fent braçades llargues; d’això en va dir «salt» cromosòmic.

A la primavera del 1989, Collins, Tsui i Riordan havien utilitzat el salt cromosòmic per reduir la recerca a només uns quants candidats del cromosoma 7. Ara la feina era seqüenciar els gens, confirmar-ne la identitat i determinar la mutació que afectava la funció del gen de la fibrosi quística. Un vespre plujós de finals d’aquell mateix estiu, Tsui i Collins assistien a un seminari de mapatge genètic a Bethesda, tots dos plantats al costat d’un fax esperant les novetats sobre la seqüenciació gènica que un investigador postdoctoral del laboratori de Collins els havia d’enviar. Mentre l’aparell anava escopint fulls amb tirallongues de la seqüència —ATGCCGGTC…—, Collins va veure com la revelació es materialitzava a partir del no-res: a totes dues còpies dels infants afectats només apareixia un gen mutat de forma persistent, mentre que els pares no afectats eren portadors d’una sola còpia amb la mutació.

El gen de la fibrosi quística codifica una molècula que condueix la sal a través de les membranes cel·lulars. La mutació més corrent consisteix en una pèrdua, o deleció, de tres bases d’ADN que comporta la supressió d’un aminoàcid de la proteïna (en el llenguatge dels gens, tres bases d’ADN codifiquen un aminoàcid). Aquesta deleció crea una proteïna disfuncional que és incapaç de transportar el clor —un dels dos components de la sal comuna, o clorur de sodi— d’un costat a l’altre de les membranes. La sal de la suor no es pot reabsorbir al cos, fet que dóna el gust típicament salat de la suor. D’altra banda, el cos tampoc pot secretar sal i aigua als intestins, cosa que causa els símptomes abdominals.^[053]

La clonació del gen de la fibrosi quística va ser una fita transcendental en la genètica humana. Al cap de no gaires mesos es disposava d’una prova diagnòstica per detectar l’al·lel mutat. A principis de la dècada del 1990 ja es feien exàmens clínics en les persones portadores de la mutació, i la malaltia es podia diagnosticar rutinàriament in utero, cosa que permetia als pares plantejar-se la possibilitat d’interrompre el procés de gestació del fetus afectat o de fer un seguiment de l’infant per detectar la malaltia en els seus estadis inicials. Les «parelles portadores», en què tant un progenitor com l’altre tenen almenys una còpia del gen mutat, podien optar per no tenir fills, o decidir adoptar-ne. En aquests últims deu anys, la combinació de cribatge genètic dels progenitors i de diagnòstic prenatal ha reduït la prevalença de naixements d’infants amb fibrosi quística entre un trenta i un quaranta per cent a les poblacions on la freqüència de l’al·lel mutant és més alta. L’any 1993, un hospital de Nova York va iniciar un programa intensiu de detecció de tres malalties genètiques en la població jueva asquenazita: la fibrosi quística, la malaltia de Gaucher i la malaltia de Tay-Sachs, que presenten un índex de mutacions més elevat entre els asquenazites. Els progenitors eren lliures de ser sotmesos a un diagnòstic genètic o a una amniocentesi per establir un diagnòstic prenatal, i també d’interrompre l’embaràs si es descobria que el fetus estava afectat de la malaltia. Des de l’inici d’aquest programa, en aquest hospital no hi ha nascut cap infant amb cap d’aquestes tres malalties.

* * *

És important formar-se una idea de la transformació que va tenir lloc en la genètica entre el 1971 —l’any en què Berg i Jackson van sintetitzar la primera molècula d’ADN recombinant— i el 1993, l’any en què es va aïllar de forma definitiva el gen de la malaltia de Huntington. Encara que l’ADN s’havia identificat com la «molècula mestra» de la genètica a finals de la dècada del 1950, en aquella època no hi havia mitjans per seqüenciar-la, sintetitzar-la, alterar-la ni manipular-la. A banda d’unes quantes excepcions notables, els fonaments genètics de les malalties hereditàries eren pràcticament desconeguts. Fins aleshores només s’havien identificat de forma concloent els gens causants d’un grapat de malalties: l’anèmia falciforme, la talassèmia i l’hemofília B. Les úniques intervencions clíniques que es practicaven en genètica humana eren l’amniocentesi i l’avortament. La insulina i els factors coagulants s’aïllaven a partir dels òrgans del porc i de la sang humana; encara no s’havia sintetitzat cap medicament per mitjà de l’enginyeria genètica. Encara no s’havia expressat intencionadament cap gen humà fora d’una cèl·lula humana. L’eventualitat de modificar el genoma d’un organisme introduint-hi gens foranis, o bé mutant-ne deliberadament els seus, quedava fora de l’abast de qualsevol tecnologia. El terme biotecnologia no existia a cap diccionari.

Dues dècades més tard, la transformació del panorama genètic era considerable: s’havien mapat, aïllat, seqüenciat, sintetitzat, clonat i recombinat gens humans, se’ls havia introduït en cèl·lules bacterianes, se’ls havia inserit en genomes vírics i se’ls havia utilitzat per fabricar medicaments. La física i historiadora científica Evelyn Fox Keller ho descrivia així: a partir del moment que «els biòlegs moleculars [van haver descobert] les tècniques amb les quals poder manipular [l’ADN]», van «desenvolupar-se uns coneixements tecnològics que van alterar de forma decisiva la nostra percepció històrica de la immutabilitat de la “naturalesa”.

»L’opinió tradicional havia sigut que “naturalesa” [el que és innat] era sinònim de destí, i que “ambient” era sinònim de llibertat, però ara els papers s’havien intercanviat […]. Podíem regular més fàcilment aquella [és a dir, els gens] que aquest [el medi]; i no només com un objectiu a llarg termini sinó com una eventualitat immediata».

El 1969, a les vigílies de la dècada de les grans revelacions, el genetista Robert Sinsheimer va escriure un assaig sobre el futur. La possibilitat de sintetitzar, seqüenciar i manipular gens desclouria «un nou horitzó en la història de la humanitat».

«Algú pot somriure pensant que això no és més que una nova versió del vell somni de la perfecció de l’ésser humà. Ho és, però és més que això. Els vells somnis de perfecció cultural de l’ésser humà sempre han estat constrets per les seves imperfeccions i limitacions inherents i heretades […]. Ara entreveiem un altre camí: l’oportunitat de deixar en llibertat i perfeccionar a consciència molt més enllà de les expectatives actuals aquest extraordinari producte de dos mil milions d’anys d’evolució».

Hi va haver altres científics que també van preveure aquesta revolució biològica, però sense tant d’optimisme. Tal com el genetista J. B. S. Haldane va expressar el 1923, quan es dominés la facultat de regular els gens, «cap creença, cap principi ni cap institució estan fora de perill».