Teràpies genètiques: la post-humanitat

WILLIAM SHAKESPEARE, Ricard III, acte V, escena III^[088]

«Biology’s Big Bang», 2007

L’estiu del 1991, quan no feia gaire que s’havia posat en marxa el Projecte Genoma Humà, un periodista va anar a veure James Watson al laboratori de Cold Spring Harbor, a Nova York. Feia una tarda xafogosa, i Watson era al seu despatx assegut vora una finestra amb vistes al miralleig de les aigües de la badia. L’entrevistador va demanar-li pel futur del Projecte Genoma. ¿Què passaria quan tots els gens del nostre genoma estiguessin seqüenciats i els científics poguessin manipular la informació genètica humana a discreció?

Watson va fer una rialleta i va arronsar les celles. «Es va passar la mà pels cabells blancs esclarissats […] i els ulls li van brillar amb murrieria […]. “Molta gent diu que està preocupada per la possibilitat que puguem canviar les nostres instruccions genètiques. Però aquestes [instruccions genètiques] no són més que un producte de l’evolució destinat a adaptar-nos a unes condicions determinades que potser avui no existeixen. Tots sabem que som molt imperfectes. ¿Quin mal hi ha a fer-nos una mica més aptes per sobreviure?”».

«Farem això», va dir. Va mirar l’entrevistador i va deixar una rialla, aquella característica rialleta aguda que tot el món científic havia acabat sabent que era el preludi d’una tempesta. «Farem això mateix: ens farem una mica millors».

Aquest comentari de Watson ens retorna a la segona qüestió que van formular els estudiants d’aquell congrés d’Erice: ¿què passarà si aprenem a modificar el genoma humà deliberadament? Fins a finals de la dècada del 1980, l’únic mecanisme que hi havia per remodelar el genoma humà —per «fer-nos una mica millors» en un sentit genètic— era identificant mutacions genètiques de penetrància elevada i altament perjudicials (com les que causen la malaltia de Tay-Sachs o la fibrosi quística) in utero i interrompent l’embaràs. A la dècada del 1990, el diagnòstic genètic preimplantacional (PGD) va permetre als pares fer una selecció prèvia d’embrions sense aquestes mutacions per implantar-los després a l’úter, amb la qual cosa es va substituir el dilema moral de la interrupció de la vida pel dilema moral de l’elecció. Durant tot aquest temps, els especialistes en genètica humana van estar treballant dintre del triangle de límits que hem esmentat més amunt: lesions genètiques molt penetrants, patiment extraordinari i intervencions justificables sense coacció.

L’arribada de la teràpia gènica a finals de la dècada del 1990 va canviar els termes d’aquesta discussió, perquè a partir d’aquell moment els gens es podien modificar a voluntat a l’interior del cos humà. Era el renaixement de l’«eugenèsia positiva». Per comptes d’eliminar els éssers humans que tenien gens perjudicials, els científics tenien la possibilitat de corregir els gens humans defectuosos, i, per tant, de fer el genoma «una mica millor».

Conceptualment, la teràpia gènica pot ser de dues formes diferents. La primera consisteix a modificar el genoma d’una cèl·lula no reproductiva, com per exemple una cèl·lula de la sang, el cervell o els músculs. La modificació genètica d’aquestes cèl·lules n’afecta la funció, però no altera el genoma humà més enllà d’una generació. Si en una cèl·lula muscular o sanguínia s’introdueix un canvi genètic, el canvi no es transmet a cap embrió humà de la generació següent, sinó que el gen alterat desapareix amb la mort de la cèl·lula. Ashi DeSilva, Jesse Gelsinger i Cynthia Cutshall són exemples de persones tractades per mitjà de la teràpia gènica de línia no germinal, perquè en tots tres casos es van alterar cèl·lules sanguínies per mitjà de la introducció de gens foranis, i no pas cèl·lules de la línia germinal (és a dir, les que donen lloc als espermatozous o als òvuls).

La segona forma de teràpia gènica, més radical, consisteix a modificar un genoma humà de tal manera que el canvi afecti les cèl·lules reproductives. Quan el canvi genòmic s’ha introduït en un espermatozou o en un òvul —és a dir, en la línia germinal d’un ésser humà—, el canvi passa a ser perpetuable. El canvi s’incorpora de forma permanent al genoma humà i es transmet d’una generació a la següent. El gen inserit queda inextricablement lligat al genoma humà.

La teràpia gènica de línia germinal era una cosa inconcebible a finals de la dècada del 1990, perquè no hi havia cap tècnica segura per transmetre canvis genètics a un espermatozou o un òvul de persona. Fins i tot els assajos de teràpia de línia no germinal, però, s’havien aturat. La «mort biotecnològica» de Jesse Gelsinger, tal com la va qualificar el New York Times Magazine, havia desencadenat una onada d’inquietud tan gran dintre de l’especialitat que als Estats Units van quedar paralitzats pràcticament tots els assajos de teràpia gènica. Hi va haver empreses que van fer fallida, i científics que van abandonar la disciplina. Aquell assaig va deixar el camp erm de tota forma de teràpia gènica, amb una cicatriu permanent.

La teràpia gènica, però, a passos cautelosos, ha tornat. La dècada aparentment estancada d’entre el 1990 i el 2000 va ser una dècada d’introspecció i reconsideració. En primer lloc, la successió d’errors que hi va haver a l’assaig de Gelsinger s’havia d’analitzar minuciosament. ¿Per què la introducció al fetge d’un virus teòricament innocu portador d’un gen havia causat una reacció fatal de tanta virulència? La revisió de l’assaig realitzada per metges, científics i membres de les agències reguladores va deixar clarament a la vista les causes del fracàs. Els vectors inoculats a les cèl·lules de Gelsinger no s’havien utilitzat anteriorment amb persones. Per damunt de tot, però, la reacció immunitària de Gelsinger al virus s’hauria hagut de preveure. Es va considerar probable que Gelsinger hagués estat exposat casualment a la mateixa soca d’adenovirus que s’havia fet servir en l’experiment de teràpia gènica. La violència de la reacció immunitària no va ser una anomalia, sinó la reacció del tot habitual que té un cos que combat un agent patogen amb què ha estat en contacte anteriorment, potser en una infecció per refredat. Els científics que havien aplicat aquella teràpia gènica havien comès un error de judici greu triant un virus humà corrent com a vehicle de transport gènic, perquè no havien pres en consideració que els gens s’introduïen en un cos humà que tenia uns antecedents, amb cicatrius, records i contactes previs. «¿Per què una cosa tan meravellosa va haver d’acabar tan malament?», s’havia preguntat Paul Gelsinger, el pare del noi. Ara sabem per què: perquè els científics perseguien la meravella i prou i no estaven preparats per a la calamitat. Mentre eixamplaven les fronteres de la medicina humana, els metges no havien pensat a tenir en compte un refredat normal i corrent.

* * *

Al llarg de les dues dècades posteriors a la mort de Gelsinger, les eines que s’utilitzaven en els primers assajos de teràpia gènica han quedat substituïdes majoritàriament per tecnologies de segona i tercera generació. Actualment es fan servir virus nous per introduir els gens en cèl·lules humanes, i s’han creat mètodes també nous per fer el seguiment de la transferència dels gens. Molts d’aquests virus s’han seleccionat expressament perquè són fàcils de manipular al laboratori i no provoquen la reacció immunitària que es va desfermar de forma virulenta i incontenible en el cos de Gelsinger.

El 2014, un estudi transcendental publicat al New England Journal of Medicine va informar de l’èxit en l’ús de la teràpia gènica com a tractament de l’hemofília. L’hemofília, aquesta terrible malaltia hemorràgica causada per una mutació en un factor de coagulació sanguínia, solca com un fil tot l’ordit de la història del gen; és l’ADN de la història de l’ADN. És la malaltia que va afectar el tsarèvitx Alexei des de l’any del seu naixement, el 1904, i que es va situar en l’epicentre de la vida política russa a principis del segle XX. Va ser una de les primeres malalties lligades al cromosoma X que es van identificar en l’ésser humà, cosa que va posar de manifest la presència física d’un gen en un cromosoma. També va ser una de les primeres malalties que es van associar de forma concloent a un únic gen. I també va ser una de les primeres malalties genètiques per a les quals es va sintetitzar una proteïna modificada artificialment, cosa que va aconseguir Genentech el 1984.

La idea d’utilitzar la teràpia gènica per a l’hemofília s’havia començat a explorar a mitjans de la dècada del 1980. Com que l’hemofília té com a causa l’absència d’una proteïna de coagulació funcional, hi havia la possibilitat de fer servir un virus per introduir el gen a les cèl·lules perquè el cos pogués produir la proteïna que li faltava i recuperar la coagulació normal de la sang. A principis de la dècada del 2000, quasi dues dècades més tard, els científics van decidir tornar a provar la teràpia gènica per tractar l’hemofília. L’hemofília té dues variants principals, que es classifiquen en funció del factor de coagulació concret que és absent a la sang. La variant d’hemofília triada per a la prova de teràpia gènica va ser l’hemofília B, en què el gen del factor de coagulació IX està mutat i no produeix una proteïna normal.

El protocol d’aquesta prova era senzill: a deu homes afectats d’una variant greu de la malaltia se’ls inoculava una única dosi d’un virus portador del gen del factor IX. Durant uns quants mesos es feia un seguiment de la presència de la proteïna codificada a partir del virus inoculat. Cosa destacable, aquest assaig contrastava no només la seguretat, sinó també l’eficàcia, perquè als deu pacients a qui se’ls va inocular el virus se’ls va fer un seguiment de possibles episodis hemorràgics i de l’ús del factor IX incorporat per inoculació. La inoculació del gen transportat pel virus tan sols va incrementar un cinc per cent la concentració del factor IX respecte al valor habitual, però l’efecte sobre els episodis hemorràgics va ser sorprenent. Els pacients van experimentar un noranta per cent de reducció dels episodis hemorràgics, i una reducció igualment espectacular en la utilització del factor IX inoculat. L’efecte va durar més de tres anys.

Aquest poderós efecte terapèutic a causa de l’aportació d’un mer cinc per cent d’una proteïna absent és un referent per a les aspiracions dels terapeutes gènics. Ens recorda la capacitat de degeneració en la biologia humana: si amb un cinc per cent d’un factor de coagulació n’hi ha prou per restaurar pràcticament tota la funció coaguladora de la sang humana, el noranta-cinc per cent de la proteïna deu ser sobrer (o potser és un coixí, una reserva que tenim al cos com a recurs d’urgència en cas que hi hagi alguna hemorràgia molt greu). Si aquest mateix principi val per a altres malalties genètiques causades per un sol gen —per a la fibrosi quística, per exemple—, la teràpia gènica podria ser molt més útil de com havia semblat fins no fa gaire. Fins i tot amb una introducció poc eficaç d’un gen terapèutic en un petit subgrup de cèl·lules podria haver-n’hi prou per tractar una malaltia que altrament seria mortal.

* * *

Ara bé ¿i la «teràpia gènica de línia germinal», aquella eterna fantasia de la genètica humana d’alterar els gens de les cèl·lules reproductives per crear genomes humans que quedin rectificats per sempre més? ¿I la creació d’éssers «post-humans» o «trans-humans», és a dir embrions humans amb els genomes modificats de forma permanent? A principis de la dècada del 1990, l’ambició de modificar de forma permanent el genoma humà estava frenada només per tres obstacles científics. Tots tres semblaven d’una complexitat científica insalvable, però tots tres estan a punt de ser resolts. El fet més notable en aquests moments sobre l’enginyeria genòmica humana no és que ens quedi poc o molt lluny, sinó que ens queda vertiginosament a prop.

El primer obstacle a salvar consistia a trobar una cèl·lula mare embrionària humana que fos segura. Les cèl·lules mare embrionàries són cèl·lules mare procedents de la part més interior dels embrions primerencs. Són una forma de vida a cavall de la cèl·lula i l’organisme, perquè al laboratori se les pot cultivar i manipular com una línia cel·lular normal però també tenen la capacitat de formar totes les capes tissulars d’un embrió viu. La modificació del genoma d’una cèl·lula mare embrionària és, doncs, un mitjà adequat per obtenir una modificació permanent del genoma d’un organisme: si el genoma d’una cèl·lula mare embrionària pot ser modificat de forma dirigida, aquest canvi genètic es pot introduir en principi en un embrió, i per tant en tots els òrgans que es formen a l’embrió; és a dir, en tot un organisme. La modificació genètica de les cèl·lules mare embrionàries és el coll d’ampolla per on ha de passar qualsevol fantasia de l’enginyeria genòmica de línia germinal.

A finals de la dècada del 1990, James Thomson, un embriòleg de Wisconsin, va començar a experimentar amb embrions humans per obtenir-ne cèl·lules mare. Les cèl·lules mare embrionàries de ratolí eren conegudes des de finals de la dècada del 1970, però tots els intents per trobar-ne homòlogues humanes havien fracassat. Thomson va atribuir aquests fracassos a dos factors: mala llavor i mala terra. La matèria primera on es buscava cèl·lules embrionàries humanes acostumava a ser de poca qualitat, i les condicions de cultiu no eren les òptimes. A la dècada del 1980, quan era estudiant de doctorat, Thomson havia estudiat en detall les cèl·lules mare embrionàries (ES) de ratolí. Igual que un jardiner capaç d’aconseguir fer créixer i reproduir-se en un hivernacle plantes exòtiques arrencades del seu hàbitat natural, Thomson havia acabat coneixent moltes de les peculiaritats de les cèl·lules ES. Eren exigents, capritxoses i inconstants. Coneixia bé la propensió que tenien a desenganxar-se i morir davant de l’agressió més insignificant. Va acabar familiaritzant-se amb la seva necessitat de tenir cèl·lules «dida» que les nodreixin, amb la seva característica tendència a agrupar-se i amb la hipnòtica lluïssor refractiva i translúcida que el deixava captivat cada vegada que les observava al microscopi.

El 1991, quan treballava al centre de primats de Wisconsin, Thomson va començar a obtenir cèl·lules ES de mona rhesus (Macaca mulatta). Va extraure un embrió de sis dies d’una mona embarassada, i va deixar-lo créixer en una placa de Petri. Al cap de sis dies va arrencar la capa exterior de l’embrió, com si pelés una fruita cel·lular, i va treure cèl·lules individuals de la massa cel·lular interna. Igual que en el cas de les cèl·lules de ratolí, sabia que havia de cultivar aquestes cèl·lules en un niu de cèl·lules dida o nodridores que els proporcionessin els factors de creixement essencials; sense aquestes cèl·lules nodridores, les cèl·lules mare embrionàries es morien. El 1996, convençut que podia assajar aquesta tècnica en persones, va demanar al consell regulador de la Universitat de Wisconsin el permís per crear cèl·lules ES humanes.

Els embrions de ratolí i de mona havien sigut fàcils de trobar; però ¿on podia un científic trobar embrions humans acabats de fecundar? Thomson va trobar una font de subministrament òbvia: les clíniques de fecundació in vitro. A finals de la dècada del 1990, la fecundació in vitro s’havia convertit en un tractament habitual de diferents formes d’infertilitat humana. Per portar-la a terme, en primer lloc calia extraure òvuls de la dona després de l’ovulació. En una extracció normal s’obtenen uns quants òvuls —a vegades fins a deu o dotze—, que es fecunden amb espermatozous de l’home en una placa de Petri. A continuació els embrions es deixen créixer un temps curt en una incubadora, i posteriorment es tornen a implantar a l’úter.

Però no tots els embrions s’implanten. Implantar-ne més de tres és una cosa infreqüent i poc segura, i els embrions sobrers acostumen a emmagatzemar-se, llençar-se (o, més rarament, s’implanten en el cos d’altres dones, que porten aquests embrions a la panxa en qualitat de mares «de lloguer»). El 1996, ja amb el permís de la Universitat de Wisconsin, Thomson va obtenir trenta-sis embrions de clíniques de fecundació in vitro. A la incubadora en va fer créixer catorze, que es van convertir en unes esferes cel·lulars lluents. Per mitjà de la tècnica que havia perfeccionat amb les mones —arrencar la capa exterior dels embrions i estimular el creixement cel·lular en un medi de cèl·lules nodridores—, Thomson va aconseguir aïllar unes quantes cèl·lules mare embrionàries humanes. Implantades en ratolins, aquestes cèl·lules ES van ser capaces de formar les tres capes de l’embrió humà, és a dir, les fonts primordials de tots els teixits (com ara la pell, els ossos, els músculs, els nervis, els intestins i la sang).

Les cèl·lules mare que Thomson havia obtingut d’embrions de rebuig de fecundacions in vitro recapitulaven molts dels passos de l’embriogènesi humana, però tenien una gran limitació, perquè, tot i ser capaces de formar pràcticament tots els teixits humans, no generaven amb eficàcia alguns teixits cel·lulars, com per exemple les cèl·lules precursores dels espermatozous o els òvuls. En aquestes cèl·lules ES, doncs, era possible introduir un canvi genètic susceptible de transmetre’s a totes les cèl·lules de l’embrió excepte a les més importants, que eren les cèl·lules responsables de transmetre el gen a la generació següent. El 1998, poc temps després de la publicació de l’estudi de Thomson a la revista Science, equips de científics d’arreu del món (investigadors dels Estats Units, de la Xina, del Japó, de l’Índia, d’Israel, etcètera) van començar a obtenir un gran nombre de línies de cèl·lules mare a partir de teixits embrionaris fetals amb la intenció de trobar alguna cèl·lula ES humana capaç de transmetre els gens a la línia germinal.

Però de cop i volta, pràcticament sense cap avís previ, la disciplina va tornar a quedar parada. L’any 2001, tres anys després de l’article de Thomson, el president George W. Bush va reduir dràsticament tota la recerca pública que es feia sobre cèl·lules mare als Estats Units a les setanta-quatre línies cel·lulars que ja s’havien creat. No es podien obtenir línies noves, ni tan sols de teixits embrionaris de rebuig procedents de fertilitzacions in vitro. Els laboratoris que treballaven en cèl·lules ES es van trobar sotmesos a una vigilància estricta i se’ls va reduir el finançament. El 2006 i el 2007, Bush va vetar repetidament el finançament públic per a la creació de línies cel·lulars noves. Els defensors de la recerca amb cèl·lules mare, entre els quals s’incloïen molts pacients amb malalties degeneratives i alteracions neurològiques, van omplir els carrers de Washington amenaçant de denunciar els organismes federals responsables de la restricció. Bush va replicar a aquestes demandes oferint rodes de premsa flanquejat per infants engendrats per mitjà de la implantació d’embrions «de rebuig» de fecundacions in vitro que havien nascut d’una mare de lloguer.

* * *

La restricció de finançament públic per treballar amb noves cèl·lules mare embrionàries va frenar les ambicions dels enginyers de genòmica humana, si més no temporalment. No va aconseguir aturar, però, l’avanç del segon pas necessari per crear canvis hereditaris permanents en el genoma humà: un mètode segur i eficaç per introduir canvis dirigits en el genoma de les cèl·lules ES ja existents.

D’entrada va semblar que també això havia de ser un obstacle tecnològic insuperable. Gairebé totes les tècniques per modificar el genoma humà eren rudimentàries i poc eficaces. Els científics tenien la possibilitat de sotmetre a radiació les cèl·lules mare perquè apareguessin mutacions en els gens, però les mutacions apareixien escampades a l’atzar per tot el genoma i desafiaven qualsevol intent per incidir-hi de forma específica. Els virus que transportaven gens coneguts podien inserir-los al genoma de les cèl·lules, però el punt on s’inserien acostumava a ser aleatori, i el gen inserit quedava sovint silenciat. A la dècada del 1980 es va inventar un nou mètode per introduir un canvi específic en el genoma, inundant les cèl·lules amb fragments d’ADN forani que contenia un gen mutat. L’ADN forani s’inseria directament en el material genètic de la cèl·lula o bé el missatge es copiava al genoma. El sistema funcionava, però era molt poc eficaç i molt susceptible d’errors. Els canvis segurs, eficaços i dirigits —és a dir, la modificació deliberada de gens específics d’una manera específica— semblaven un objectiu impossible.

* * *

La primavera del 2011, la investigadora Jennifer Doudna va rebre una consulta de la bacteriòloga Emmanuelle Charpentier sobre una qüestió que d’entrada semblava que hagués de tenir poca relació amb els gens humans o amb l’enginyeria genòmica. Charpentier i Doudna eren en un congrés de microbiologia a Puerto Rico. Mentre passejaven pels carrerons de la part vella de San Juan, entre cases fúcsies i ocres amb portals de volta i façanes pintades, Charpentier va comentar a Doudna l’interès que tenia pels sistemes immunitaris bacterians, és a dir els mecanismes per mitjà dels quals els bacteris es defensen dels virus. La guerra entre els virus i els bacteris es lliura des de fa tant de temps, i amb tant d’aferrissament, que, com vells enemics acèrrims, els uns es defineixen per oposició als altres, i l’animositat mútua que es tenen els ha quedat gravada als gens. Els virus han desenvolupat uns mecanismes genètics que els permeten envair i matar els bacteris, i els bacteris hi han respost desenvolupant uns gens que els permeten combatre’ls. «Una infecció vírica [és una] bomba de rellotgeria», va comentar Doudna. «Un bacteri ha d’aprofitar els pocs minuts que té per desactivar-la si no vol que el faci esclatar».

A mitjans de la dècada del 2000, els científics francesos Philippe Horvath i Rodolphe Barrangou van trobar un d’aquests mecanismes bacterians de defensa.^[089] Horvath i Barrangou, tots dos empleats de l’empresa d’alimentació danesa Danisco, treballaven amb bacteris del formatge i del iogurt. Van descobrir que algunes d’aquestes espècies de bacteris havien desenvolupat un sistema per fer «talls» coordinats als genomes dels virus invasors per tal de neutralitzar-los. El sistema, que consistia en una mena de punyal o bisturí molecular, reconeixia els virus agressors per la seqüència d’ADN, de tal manera que els talls no es feien en punts aleatoris de l’ADN del virus, sinó en llocs molt específics.

No va trigar a descobrir-se que aquest sistema bacterià de defensa comprenia almenys dos elements essencials. L’un era el «rastrejador» o guia, un ARN codificat en el genoma bacterià (en una regió plena de seqüències repetides anomenada CRISPR) que s’aparellava específicament amb l’ADN dels virus i l’identificava. El principi d’identificació era, una vegada més, per complementarietat de bases: l’ARN «rastrejador» era capaç de trobar i identificar l’ADN d’un virus invasor perquè era una imatge especular d’aquell segment d’ADN, el yin amb relació al yang. Era com portar sempre un retrat de l’enemic a la butxaca; en el cas del bacteri, una fotografia invertida impresa de forma indeleble al genoma.

El segon element del sistema de defensa era el «sicari». En el moment que l’ADN víric era identificat com a forani per la imatge inversa que s’hi havia unit, el bacteri recorria a una proteïna pròpia anomenada Cas9 per assestar la ganivetada mortal al gen víric tallant-li l’ADN. El «rastrejador» i el «sicari» actuaven de forma coordinada: la proteïna Cas9 feia el tall al genoma del virus en el moment de reconèixer l’aparellament de l’element guia amb la seqüència complementària del virus. Era una relació clàssica de col·laboració: el guaita i el franctirador, el dron i el míssil, Bonnie i Clyde.

Doudna, que s’havia passat la major part de la seva vida adulta consagrada a la biologia de l’ARN, va quedar intrigada per aquest sistema. En un primer moment ho va veure com una curiositat; «la cosa més misteriosa en què he treballat», com més tard en va dir. Treballant amb Charpentier, però, va començar a destriar-ne laboriosament els elements que el constituïen.

El 2012, Doudna i Charpentier van descobrir que es tractava d’un sistema «programable». Els bacteris, naturalment, només tenen les imatges de gens vírics que els serveixen per descobrir i destruir els virus, i no han de reconèixer ni tallar per força altres genomes. Doudna i Charpentier, però, van aprendre prou coses del seu sistema de defensa per enganyar-lo: substituint l’element d’identificació per un altre que actués com a reclam, podien aconseguir que el sistema fes talls deliberats en altres gens i altres genomes. Van descobrir que, si canviaven el «rastrejador», s’identificava i es tallava un gen diferent.

* * *

A la penúltima frase del paràgraf anterior hi ha una expressió que hauria de causar una esgarrifança en la imaginació de qualsevol especialista en genètica humana. Un «tall deliberat» en un gen és un possible desencadenant d’una mutació. La majoria de les mutacions del genoma apareixen aleatòriament; no podem dirigir un feix de rajos X o de rajos còsmics perquè modifiqui de forma selectiva únicament el gen de la fibrosi quística o el de la malaltia de Tay-Sachs. En el sistema que Doudna i Charpentier estudiaven, però, la mutació no es provocava aleatòriament, sinó que el tall es podia programar perquè es fes exactament al lloc identificat pel sistema de defensa. Canviant l’element d’identificació, Doudna i Charpentier podien redirigir-lo perquè ataqués un gen seleccionat, i per tant podien fer mutar el gen a voluntat.^[090]

El sistema podia manipular-se encara més. Quan un gen es talla, apareixen, com en una corda partida en dos, dues puntes esfilagarsades d’ADN, que tot seguit han de ser retallades. Aquesta retallada té com a objectiu la reparació del gen trencat inicialment. El pas següent consisteix a recuperar la informació que el gen ha perdut per mitjà d’una còpia intacta. Tal com la funció de la matèria és conservar l’energia, la del genoma és conservar la informació. Normalment, el gen tallat recupera la informació perduda a partir de l’altra còpia del gen que hi ha a la cèl·lula; ara bé, si una cèl·lula està envaïda d’ADN forani, el gen pot copiar la informació d’aquest ADN de reclam en lloc de copiar la de la seva còpia de recanvi. Això farà que la informació que hi ha escrita en el fragment de l’ADN de reclam quedi copiada de forma permanent en el genoma; es podria comparar a quan s’esborra una paraula d’una frase i en lloc seu se n’hi escriu una altra de diferent. Aquest sistema permet que en un genoma pugui quedar inscrit un canvi genètic definit i predeterminat; per exemple, la seqüència ATGGGCCCG d’un gen es pot canviar per ACCGCCGGG (o per qualsevol altra seqüència que es vulgui). Un gen mutant de la fibrosi quística pot corregir-se a l’al·lel silvestre (wild type); es pot introduir en un organisme un gen que li proporcioni resistència a virus; el gen mutat BRCA1 es pot revertir també a l’al·lel no mutat; el gen mutat de la malaltia de Huntington, amb la seva repetició monòtona i trista, es pot tallar i delecionar-ne un fragment. És la tècnica que es coneix amb el nom d’edició genòmica o cirurgia genòmica.

Doudna i Charpentier van publicar les seves dades sobre aquest sistema bacterià de defensa, anomenat CRISPR/Cas9, l’any 2012 a la revista Science. L’article va inflamar immediatament la imaginació dels biòlegs. Durant els tres anys posteriors a la publicació d’aquest estudi cabdal, la utilització d’aquesta tècnica va augmentar exponencialment. És un mètode que continua tenint algunes limitacions intrínseques, perquè a vegades els talls es fan en els gens que no toquen; a més a més, ocasionalment la reparació és poc eficaç i costa «reescriure» la informació en llocs determinats del genoma. Tot i així no deixa de ser un mètode molt més fàcil d’usar, potent i eficaç que qualsevol altre dels mètodes modificadors del genoma existents avui dia. En la història de la biologia només hi ha hagut un grapat d’aquests casos de casualitats afortunades. Un sistema de defensa ancestral creat per microbis descobert per microbiòlegs i reprogramat per unes biòlogues especialistes en ARN ha obert una porta a la tecnologia revolucionària que els genetistes buscaven amb ànsia des de feia dècades: un mètode per aconseguir modificacions dirigides, eficaces i específiques en la seqüència del genoma humà. Richard Mulligan, el pioner de la teràpia gènica, havia fantasiejat una vegada sobre «una teràpia gènica neta i impecable». Aquest sistema fa que una teràpia gènica neta i impecable sigui possible.

* * *

Cal encara un últim pas per aconseguir introduir modificacions permanents i dirigides en el genoma dels éssers humans. Els canvis genètics que s’han introduït en les cèl·lules mare embrionàries humanes s’han d’incorporar en embrions humans. La transformació directa d’una cèl·lula ES en un embrió humà viable és una cosa inconcebible, tant per motius tècnics com per motius ètics. Encara que les cèl·lules ES humanes puguin generar qualsevol tipus de teixit humà en condicions de laboratori, és inimaginable plantejar-se d’implantar directament una cèl·lula ES humana en un úter femení amb l’esperança que la cèl·lula s’estructuri de forma autònoma com un embrió humà viable. Les vegades en què les cèl·lules ES s’han trasplantat en animals, el màxim a què han arribat aquestes cèl·lules ha sigut a formar una estructura laxa de capes tissulars pròpies de l’embrió humà, però de cap manera han arribat a la coordinació anatòmica i fisiològica que un òvul humà fecundat té durant el procés d’embriogènesi.

Una possible alternativa seria intentar fer la modificació genètica d’un embrió in toto quan ja ha adquirit la seva forma anatòmica bàsica, és a dir, uns quants dies o unes quantes setmanes després de la concepció. Aquesta estratègia, però, també és impracticable, perquè l’embrió humà es torna intrínsecament refractari a tota modificació gènica. Deixant de banda els impediments tècnics, els escrúpols ètics sobre un experiment així pesarien molt més que qualsevol altra consideració; i és que la possibilitat de modificar el genoma d’un embrió humà viu suscita una allau de dubtes que s’estén molt més enllà de la biologia i la genètica. A la majoria de països, un experiment d’aquesta mena ultrapassa els límits del que es considera lícit.

Hi ha encara una altra possible estratègia, però, que segurament és la més factible. Imaginem-nos que hem introduït un canvi genètic en cèl·lules ES humanes per mitjà de tecnologies convencionals de modificació gènica. I tot seguit imaginem-nos que les cèl·lules ES modificades genèticament es poden convertir en cèl·lules reproductives (òvuls i espermatozous). Si aquestes cèl·lules ES són cèl·lules mare pluripotents, haurien de tenir la capacitat de generar òvuls i espermatozous humans (tal com un embrió humà real produeix les seves pròpies cèl·lules germinals precursores dels òvuls i els espermatozous).

Ara fem una elucubració. Si es pot crear un embrió humà per mitjà de la fecundació in vitro amb òvuls o espermatozous modificats genèticament, l’embrió que en resultarà contindrà per força aquests canvis genètics a totes les cèl·lules, incloent-hi els seus propis òvuls i espermatozous. Els passos preliminars d’aquest procés es podrien verificar sense modificar ni manipular cap embrió humà de veritat, cosa que permetria salvar sense perill les restriccions morals de la manipulació d’embrions humans.^[091] Un fet destacable és que aquest procés segueix els protocols perfectament establerts de la fecundació in vitro: un òvul és fecundat in vitro per un espermatozou, i l’embrió primerenc s’implanta a l’interior del cos d’una dona, una pràctica que no causa gaires escrúpols. Es tractaria d’una drecera per fer teràpia gènica de línia germinal, una porta de darrere per accedir al trans-humanisme, en què la introducció d’un gen a la línia germinal humana esdevé possible gràcies a la conversió de cèl·lules ES en cèl·lules germinals.

* * *

Aquesta última dificultat estava pràcticament a punt de resoldre’s en el mateix moment en què els científics posaven a punt els sistemes d’alteració de genomes. L’hivern del 2014, un equip d’embriòlegs de la universitat de Cambridge anglesa i de l’institut Weizmann d’Israel van concebre un sistema per fer cèl·lules germinals primordials —les precursores dels òvuls i els espermatozous— a partir de cèl·lules ES humanes. Els experiments que s’havien fet anteriorment, amb versions més primerenques de cèl·lules ES humanes, no havien aconseguit crear aquestes cèl·lules germinals. L’any 2013, els investigadors israelians van fer modificacions a aquests estudis previs per tal d’aïllar tongades noves de cèl·lules ES que tinguessin més capacitat per formar cèl·lules germinals. Un any més tard, en col·laboració amb els científics de Cambridge, l’equip va descobrir que, si cultivaven aquestes cèl·lules ES en condicions determinades i dirigien la diferenciació per mitjà d’uns agents estimuladors determinats, les cèl·lules formaven agrupacions de cèl·lules precursores d’òvuls o espermatozous.

Aquesta tècnica és encara feixuga i poc eficaç. Evidentment, a causa de les reserves estrictes que hi ha en la creació d’embrions humans artificials, encara no se sap si aquestes cèl·lules precursores d’òvuls i espermatozous poden donar origen a embrions humans capaços de desenvolupar-se normalment. L’obtenció de cèl·lules capaces de transmetre l’herència, en tot cas, és un fet. En principi, si les cèl·lules ES dels progenitors es poden modificar per mitjà d’alguna tècnica genètica —com ara l’edició gènica, la cirurgia genètica o la inserció d’un gen per mitjà d’un virus—, en el genoma humà podrà quedar imprès de forma permanent i heretable qualsevol canvi genètic.

* * *

Una cosa és manipular gens, i una altra de molt diferent és manipular genomes. A les dècades del 1980 i el 1990, la tecnologia de seqüenciació de l’ADN i de clonació gènica va permetre als científics conèixer i manipular els gens, i per tant influir sobre la biologia cel·lular amb una precisió extraordinària. Però la manipulació dels genomes en el seu entorn natural, i sobretot en cèl·lules embrionàries o cèl·lules mare, obre la porta a una tecnologia moltíssim més poderosa. El que aquí hi ha sobre la taula ja no és una cèl·lula, sinó un organisme; nosaltres.

La primavera del 1939, Albert Einstein, mentre reflexionava al seu despatx de la Universitat de Princeton sobre els avenços recents que hi havia hagut en física nuclear, va prendre consciència que tots els passos que calia seguir per aconseguir crear una arma de poder inimaginable ja s’havien fet i provat separadament: l’aïllament de l’urani, la fissió nuclear, la reacció en cadena, la contenció de la reacció i el desencadenament controlat de la reacció a l’interior d’una cambra. Només faltava posar-los l’un després de l’altre; si totes aquestes reaccions es disposaven en un ordre seqüencial, es tenia una bomba atòmica. L’any 1972, a Stanford, Paul Berg es va quedar contemplant unes bandes d’ADN en un gel, enfrontat a una conjuntura semblant. La facultat de tallar i enganxar gens, crear gens recombinants i introduir aquests gens recombinants en cèl·lules de bacteris o de mamífer permetia als científics crear híbrids genètics d’ésser humà i virus; només calia ajuntar totes aquestes reaccions en forma de seqüència.

Ara estem en un moment semblant —els prolegòmens— de la manipulació del genoma humà. Disposem els passos en forma de seqüència: (a) obtenció d’una cèl·lula mare embrionària autèntica (amb capacitat per formar òvuls i espermatozous); (b) un mètode per introduir modificacions genètiques segures i dirigides en la línia cel·lular; (c) conversió dirigida de la cèl·lula mare modificada genèticament en òvuls i espermatozous humans; (d) generació d’embrions humans per fecundació in vitro a partir d’aquest òvuls i espermatozous modificats; i així obtenim, bastant fàcilment, éssers humans modificats genèticament.

Aquí no hi ha cap joc de mans; cada un dels passos és a l’abast de la tecnologia actual. Queda molta cosa per saber, certament. ¿Tots els gens es poden alterar amb eficàcia? ¿Quins efectes secundaris tenen aquestes alteracions? Els òvuls i les espermatozous formats a partir de cèl·lules mare embrionàries ¿generaran efectivament embrions humans funcionals? Encara hi ha moltíssims impediments tècnics menors; però les peces essencials del puzle ja són a lloc.

Com podia esperar-se, actualment cada un d’aquests passos està paralitzat per regulacions i restriccions severes. El 2009, després d’una prolongada restricció de la recerca pública sobre cèl·lules ES, el govern d’Obama va aixecar el veto a l’obtenció de noves cèl·lules ES als Estats Units. Fins i tot amb les regulacions noves, però, els NIH continuen prohibint categòricament dos tipus de recerca sobre cèl·lules mare embrionàries humanes. En primer lloc, els científics no tenen permès introduir aquestes cèl·lules en éssers humans ni en animals perquè s’hi puguin desenvolupar com a embrions vius; i, en segon lloc, les modificacions del genoma de les cèl·lules ES no es poden fer en circumstàncies en què «es poguessin transmetre a la línia germinal», és a dir als òvuls o als espermatozous.

* * *

La primavera del 2015, quan jo estava enllestint aquest llibre, un grup de científics, entre els quals hi havia Jennifer Doudna i David Baltimore, va fer pública una declaració conjunta en què se sol·licitava una moratòria sobre l’ús de l’edició de gens i les tecnologies d’alteració de gens tant en l’àmbit del laboratori com (sobretot) en les cèl·lules ES humanes. «La possibilitat de manipular la línia germinal humana és des de fa temps motiu d’expectació i neguit entre la població, sobretot per la por que pugui ser el principi d’una perillosa “deriva” de les aplicacions terapèutiques per curar malalties a uns usos amb implicacions menys prometedores i fins i tot inquietants», diu la moratòria. «Una de les qüestions essencials a debatre és si el tractament o la curació de malalties greus en les persones seria un ús responsable de l’enginyeria genòmica, i, en cas que sí, en quines circumstàncies. Per exemple, ¿seria apropiat utilitzar la tecnologia per canviar una mutació causant d’una malaltia per una seqüència més pròpia de la gent sana? Fins i tot aquest supòsit aparentment senzill suscita molts escrúpols […] perquè el coneixement que tenim de la genètica humana, les interaccions entre els gens i l’ambient, i els mecanismes de la malaltia té uns límits».

Molts científics troben comprensible aquesta crida a una moratòria, i fins i tot necessària. «L’edició de gens», va comentar el biòleg especialista en cèl·lules mare George Daley, «suscita la més cabdal de les qüestions sobre com concebrem la humanitat futura i si farem el pas dràstic de modificar la nostra línia germinal i per tant decidir el nostre destí genètic, cosa que representaria un perill enorme per a tota la humanitat».

En molts aspectes, el pla de restriccions proposat recorda la moratòria d’Asilomar. Pretén limitar l’ús de la tecnologia fins que se n’hagin determinat les repercussions ètiques, polítiques, socials i jurídiques. Reclama un dictamen públic de la ciència i el seu futur. D’altra banda, és un reconeixement sincer de com de vertiginosament a prop estem de poder fer embrions amb genomes humans alterats de forma permanent. «És claríssim que es voldrà aplicar l’edició de gens en les persones», ha dit Rudolf Jaenisch, el biòleg del MIT que va obtenir els primers embrions de ratolí a partir de cèl·lules ES. «Necessitem un acord de principis sobre si volem o no millorar l’ésser humà per aquest mitjà».

La paraula clau en aquesta última frase és millorar, perquè conté un allunyament radical dels límits convencionals de l’enginyeria genòmica. Abans de l’aparició de les tecnologies d’edició genòmica, les tècniques com la selecció d’embrions ens permetien obtenir informació del genoma humà; així, seleccionant embrions per mitjà del diagnòstic genètic preimplantacional (PGD), era possible erradicar d’una línia familiar concreta la mutació de la malaltia de Huntington o la mutació de la fibrosi quística.

L’enginyeria genòmica basada en el complex CRISPR/Cas9, en canvi, ens permet afegir informació al genoma, de tal manera que un gen es pot modificar de manera dirigida i es pot escriure un nou codi genètic en el genoma humà. «Aquesta realitat fa que la manipulació de la línia germinal es pugui justificar com una possibilitat de “millorar-nos”», em va comentar Francis Collins per escrit. «I això vol dir que hi ha algú capacitat per decidir què és una “millora”. Els qui veuen aquesta mesura com a possible haurien de prendre consciència de la seva supèrbia».

Del que aquí es tracta, doncs, no és d’emancipació genètica (l’alliberament de les cadenes de les malalties hereditàries), sinó de millora genètica (l’alliberament de les actuals limitacions de conformació i destí codificades en el genoma humà). La distinció entre una cosa i l’altra és el fràgil eix sobre el qual pivota el futur de l’edició genòmica. Si, com la història ens ensenya, la malaltia d’una persona és la normalitat d’una altra, la concepció que una persona pugui tenir de «millora» pot ser la que una altra persona tingui d’«emancipació» (tal com Watson deia, «ens farem una mica millors»).

Les persones, però, ¿som capaces de «millorar» els nostres genomes de forma responsable? ¿Quines conseqüències pot tenir augmentar la informació natural que tenim codificada en els gens? ¿Som capaços de fer els nostres genomes «una mica millors» sense córrer el perill d’esdevenir essencialment pitjors?

* * *

La primavera del 2015, un laboratori xinès va anunciar que havia traspassat fortuïtament la barrera. A la universitat Sun Yat-sen de Canton, un equip encapçalat per Junjiu Huang va obtenir vuitanta-sis embrions humans d’una clínica de fecundació in vitro i va provar el sistema CRISPR/Cas9 per intentar corregir un gen responsable d’una patologia sanguínia corrent (es van triar únicament embrions triploides, que eren totalment inviables a llarg terme). En van sobreviure setanta-un. Dels cinquanta-quatre embrions que es van sotmetre a la prova, es va veure que només quatre van quedar amb el gen inserit correctament. Més preocupant encara va ser descobrir que el sistema tenia imprecisions: en un terç del total d’embrions sotmesos a la prova es van introduir mutacions accidentals en altres gens, algunes en gens essencials per al desenvolupament normal i la supervivència de l’embrió. L’experiment es va aturar.

Va ser un experiment audaç, i potser una mica matusser, fet amb la voluntat de causar una reacció; i la va causar. Molts científics d’arreu del món van reaccionar a aquesta provatura de modificació d’un embrió humà amb una ànsia i una preocupació extremes. Les revistes científiques de més reputació, com Nature, Cell o Science, es van negar a publicar-ne els resultats, adduint violacions patents dels criteris ètics i de seguretat. (Finalment, els resultats es van publicar a Protein + Cell, una revista digital de no gaire difusió). Tot i això, mentre llegien l’estudi amb aprensió i angúnia, els biòlegs eren conscients que aquell era tot just el primer pas de la ruptura. Els investigadors xinesos havien seguit el camí més curt per aconseguir una modificació permanent del genoma humà, i, com era de preveure, els embrions havien sofert moltes mutacions fortuïtes. Tot i així, era una tècnica que, amb uns quants canvis, podia guanyar en eficàcia i precisió. Si s’haguessin fet servir cèl·lules ES o òvuls i espermatozous procedents de cèl·lules mare, per exemple, aquestes cèl·lules s’haurien pogut examinar prèviament per descartar qualsevol mutació perjudicial, i l’eficàcia en el direccionament gènic (gene targeting) hauria sigut molt més gran.

Junjiu Huang va explicar a un periodista que tenia «la intenció de reduir el nombre de mutacions accidentals [per mitjà de] diferents estratègies, com per exemple alterant lleugerament els enzims per conduir-los amb més precisió al lloc desitjat, introduint els enzims en un format diferent que serveixi per regular-ne el temps de vida i poder eliminar-los abans que les mutacions s’acumulin». Dintre dels mesos següents comptava poder provar una nova variació de l’experiment, que aquesta vegada esperava que seria molt més eficaç i afinat. No exagerava; és cert que la tecnologia per modificar el genoma d’un embrió humà és complexa, ineficaç i imprecisa, però està a l’abast de la ciència.

Així com els científics occidentals continuen observant amb recel justificat els experiments de Junjiu Huang amb embrions humans, els científics xinesos són molt més optimistes respecte a aquests experiments. «No crec que la Xina vulgui fer una moratòria», va anunciar un científic al New York Times a finals de juny del 2015. Un especialista xinès en bioètica ho va aclarir d’aquesta manera: «Segons el pensament confucianista, no ets persona fins que no has nascut. Això és diferent als Estats Units i a d’altres països amb influència cristiana, on la religió porta a creure que no està bé fer recerca amb embrions. La nostra “línia vermella” en això és que només podem fer experiments amb embrions que tinguin menys de catorze dies».

Un altre científic va escriure això sobre la metodologia xinesa: «Primer fes i després pensa». Uns quants analistes semblaven d’acord amb aquesta estratègia; a la secció d’opinió del New York Times, alguns lectors es mostraven partidaris de l’aixecament de les restriccions sobre enginyeria genòmica humana i exigien un nou impuls en l’experimentació a Occident, en part perquè no quedés endarrerida amb relació a la recerca asiàtica. Era un fet que els experiments xinesos havien despertat l’esperit de competència a tot el món. Un escriptor ho va formular així: «Si no ho fem nosaltres, ho farà la Xina». La voluntat de canviar el genoma d’un embrió humà s’ha convertit en una mena de cursa bèl·lica intercontinental.

En el moment d’escriure aquestes ratlles, sembla que hi ha quatre grups xinesos més que treballen per introduir mutacions permanents en embrions humans. Quan aquest llibre estarà publicat, no m’estranyarà que en algun laboratori ja s’hagi realitzat amb èxit la primera modificació dirigida en el genoma d’un embrió humà. Potser el primer ésser humà «postgenòmic» està a punt de néixer.

* * *

Necessitem un manifest —o almenys una guia per a viatgers— per al món postgenòmic. Una vegada l’historiador Tony Judt em va dir que la novel·la La pesta d’Albert Camus tractava de la pesta de la mateixa manera que El rei Lear tracta d’un rei que es diu Lear. A La pesta, un desastre biològic esdevé el camp de proves de les nostres flaqueses, ànsies i ambicions. La pesta només es pot llegir com una al·legoria amb prou feines encoberta de la naturalesa humana. El genoma és també un camp de proves de les nostres flaqueses i ànsies, però llegir-lo no requereix comprendre al·legories ni metàfores. El que llegim i escrivim al nostre genoma són les nostres flaqueses, ànsies i ambicions. És la naturalesa humana.

La tasca d’escriure aquest manifest complet pertany a una altra generació, però segurament podem redactar-ne les premisses fonamentals tenint presents les lliçons científiques, filosòfiques i morals d’aquesta història:

Potser fins i tot aquest escepticisme existeix en algun lloc dels nostres vint-i-un mil gens; potser la compassió que aquest escepticisme desperta també està codificada de forma indeleble en el genoma humà.

Potser és part del que ens fa humans.