«Trobar el genoma»

Cançó infantil anglesa del segle XVIII

JOHN SULSTON

Els especialistes en la construcció naval del Renaixement han discutit sovint sobre la naturalesa de la tecnologia que va impulsar el creixement fulgurant de la navegació transoceànica de finals del segle XV i el segle XVI, que va desembocar en el descobriment del Nou Món. ¿Va ser la capacitat de construir naus més grans (galions, carraques i filibots), com insisteix a dir un bàndol, o va ser la invenció de les noves tècniques de navegació (un astrolabi més perfeccionat, la brúixola i els primers sextants)?

En la història de la ciència i la tecnologia, semblantment, els progressos es presenten sota dues formes fonamentals. Per una banda hi ha canvis d’escala, en què té lloc un avenç cabdal a conseqüència d’una alteració de l’escala o la mida exclusivament (el coet que va anar a la Lluna, com va assenyalar amb gràcia un enginyer, no va ser més que un gran avió de reacció dirigit verticalment cap al nostre satèl·lit); i, per l’altra, hi ha canvis de concepte, en què l’avenç és fruit de l’aparició d’un concepte o un supòsit nou i radical. A la pràctica, aquestes dues formes no són mútuament excloents, sinó que es reforcen. Els canvis d’escala propicien canvis de concepte, i els nous conceptes, al seu torn, exigeixen noves escales. El microscopi va obrir la porta al món infravisual. Es van descobrir les cèl·lules i els orgànuls cel·lulars, cosa que va suscitar preguntes sobre l’anatomia i la fisiologia cel·lular i va reclamar microscopis encara més potents per conèixer l’estructura i la funció d’aquests elements de la cèl·lula.

Entre mitjans de la dècada del 1970 i mitjans de la del 1980, la genètica havia experimentat molts canvis de concepte —la clonació de gens, el mapatge genètic, gens discontinus, enginyeria genètica, noves formes de regulació gènica— però pocs canvis radicals d’escala. Al llarg d’aquells deu anys es van aïllar, seqüenciar i clonar centenars de gens individuals a partir de característiques funcionals, però no hi havia cap catàleg complet dels gens de cap organisme cel·lular. En principi, la tecnologia per seqüenciar el genoma complet d’un organisme estava inventada, però la magnitud de l’esforç havia fet que els científics es fessin enrere. El 1977, l’any en què Fred Sanger va seqüenciar el genoma del virus ΦX, amb 5.836 bases d’ADN, aquest nombre representava el límit màxim de la capacitat de seqüenciació gènica. El genoma humà conté 3.095.677.412 parells de bases, cosa que representa un augment d’escala de 574.000 vegades més.

* * *

El benefici potencial d’un projecte de seqüenciació exhaustiva es va posar de relleu arran de l’aïllament d’alguns gens humans lligats a malalties. Quan a principis de la decada del 1990 la premsa popular celebrava la localització i identificació de gens humans fonamentals, alguns genetistes —i pacients— manifestaven en privat la seva preocupació per la ineficàcia i la prolixitat del procés. En el cas de la malaltia de Huntington, havien calgut vint-i-cinc anys per passar d’un pacient (la mare de la Nancy Wexler) al gen (cent vint-i-un anys, si comptem a partir del primer cas consignat de la malaltia). Les formes hereditàries de càncer mamari són conegudes des de l’antiguitat, però el gen més corrent associat amb un càncer de pit, BRCA1, no es va identificar fins al 1994. Fins i tot amb tècniques noves com el salt cromosòmic, que s’havia utilitzat per aïllar el gen de la fibrosi quística, trobar gens i mapar-los era desesperadorament lent. «No faltaven persones d’intel·ligència excepcional dedicades a trobar gens humans», observava John Sulston, el biòleg especialista en cucs, «però perdien el temps teoritzant sobre els fragments de la seqüència que podien caldre». Sulston temia que l’anàlisi dels gens un per un acabés desembocant en un punt mort.

James Watson es va fer ressò del desànim causat pel ritme a què avançava la genètica «monogènica». «Tot i la gran efectivitat de les tècniques d’ADN recombinant», comentava, «a mitjans de la dècada del 1980 la possibilitat d’aïllar la majoria dels gens relacionats amb malalties semblava fora de l’abast de la capacitat de l’ésser humà». El que Watson pretenia obtenir era la seqüència de tot el genoma humà; els tres mil milions de parells de bases, començant pel primer nucleòtid i acabant per l’últim. En aquella seqüència hi havia d’haver tots els gens humans coneguts, incloent-hi tot el codi genètic, totes les seqüències reguladores, tot els introns i tots els exons, tots els llargs segments d’ADN que hi havia per entre els gens i tots els segments codificadors de proteïnes. La seqüència serviria de plantilla per confrontar-hi els gens que s’anessin descobrint; quan un genetista descobrís un gen nou que augmentés el risc de tenir càncer de pit, per exemple, podria trobar-ne la localització i la seqüència exactes i correlacionar la seqüència amb la seqüència general del genoma humà. Per la seva banda, la seqüència podria servir de plantilla «normal» amb la qual la seqüència dels gens «anormals» —és a dir, les mutacions— es podrien confrontar; així, comparant l’esmentat gen associat amb el càncer de pit entre dones afectades i dones no afectades, el genetista podia localitzar la mutació causant de la malaltia.

* * *

L’impuls per seqüenciar el genoma humà complet va arribar de dues altres bandes. L’anàlisi dels gens un per un servia a la perfecció per a les malalties «monogèniques», com per exemple la fibrosi quística o la malaltia de Huntington; però resulta que la majoria de les malalties humanes més comunes no són producte d’una mutació en un únic gen. Aquestes, més que no pas malalties genètiques, són malalties genòmiques, perquè el risc de tenir la malaltia està determinat per diferents gens escampats per tot el genoma. Aquestes malalties només es poden conèixer, diagnosticar o predir quan es coneixen les interaccions entre una colla de gens independents.

La malaltia genòmica per excel·lència és el càncer. Se sap que el càncer és una malaltia genètica des de fa més d’un segle: el 1872, l’oftalmòleg brasiler Hilário de Gouvêa havia descrit una família on, des de feia unes quantes generacions, es manifestava tràgicament una forma infreqüent de càncer d’ull anomenada retinoblastoma. Les famílies comparteixen sens dubte moltes coses més que els gens, com per exemple mals hàbits, males receptes, neurosis, obsessions, ambients i comportaments, però el patró familiar d’aquella malaltia semblava indicar una causa genètica. De Gouvêa va postular que la causa d’aquells infreqüents tumors oculars era un «factor hereditari». A l’altra punta del món, set anys abans que ell, un monjo botànic desconegut de tothom que es deia Mendel havia publicat un assaig sobre factors hereditaris en pesoleres; però De Gouvêa no havia tingut mai al davant ni l’assaig de Mendel ni la paraula gen.

A finals de la dècada del 1970, més d’un segle després de De Gouvêa, els científics van començar a coincidir respecte a la desagradable constatació que els càncers es generaven a partir de cèl·lules normals que havien adquirit mutacions en gens que regulaven el creixement cel·lular.^[054] A les cèl·lules normals, aquests gens actuen com a eficaços reguladors del creixement; així, una ferida cutània, un cop curada, no continua curant-se ni es transforma en tumor (o, dit en el llenguatge de la genètica: els gens diuen a les cèl·lules d’una ferida quan han de començar a créixer i quan han de parar). En el cas de les cèl·lules canceroses, en canvi, els genetistes van constatar que aquests mecanismes deixaven de funcionar bé. Els gens que afavorien el creixement havien quedat travats en posició on, i els gens que l’aturaven estaven en off; els gens que regulaven el metabolisme i la identitat de la cèl·lula no funcionaven correctament, i això feia que la cèl·lula ja no sabés com parar de créixer.

El fet que el càncer fos conseqüència d’unes alteracions d’aquests mecanismes genètics endògens —el que l’oncobiòleg Harold Varmus en va dir una «versió deformada de nosaltres mateixos»— resultava tremendament inquietant. Durant dècades, els científics havien tingut l’esperança que algun gen patogen com ara un virus o un bacteri fos el responsable de la causa universal del càncer, i que es pogués arribar a eliminar per mitjà d’una vacuna o algun tractament antimicrobià. La relació íntima entre els gens del càncer i els gens normals obria la porta a una qüestió cabdal en oncobiologia: ¿com podíem fer tornar els gens mutats a la seva posició off o on, i alhora aconseguir que el creixement normal prosseguís sense cap alteració? Aquesta era —i continua sent— la finalitat última, l’eterna il·lusió i la dificultat més gran del tractament contra el càncer.

Les cèl·lules normals podien sofrir aquestes mutacions carcinogèniques per mitjà de quatre mecanismes. Les mutacions podien ser degudes a agressions ambientals com el fum del tabac, la llum ultraviolada o els rajos X, agents que ataquen l’ADN i en modifiquen l’estructura química. També podien ser conseqüència d’errors espontanis durant la divisió cel·lular (cada vegada que l’ADN es replica en una cèl·lula hi ha una petita possibilitat que en el procés de còpia hi hagi un error, com per exemple que una A passi a T, G o C). Alguns gens mutats cancerígens podien ser heretats dels progenitors i causar síndromes de càncer hereditàries com el retinoblastoma o el càncer de pit, que passaven de generació en generació. Finalment, els gens causants de càncer podien entrar a les cèl·lules a través de virus, que en el món microbià són els especialistes en transport i transferència horitzontal de gens. En tots quatre casos, el resultat conduïa al mateix procés patològic: l’activació o inactivació inapropiada de mecanismes genètics que regulaven el creixement, cosa que causava la divisió cel·lular desenfrenada i maligna que era característica del càncer.

El fet que una de les malalties més importants de la història de la humanitat sigui producte precisament de l’alteració dels dos processos biològics més importants no és cap coincidència. El càncer comparteix la lògica de l’evolució i de l’herència alhora; és una confluència patològica de Mendel i Darwin. Les cèl·lules canceroses apareixen per mitjà de la mutació, la supervivència, la selecció natural i el creixement; i transmeten les instruccions d’aquest creixement maligne a les cèl·lules filles per mitjà dels seus gens. Com els biòlegs van constatar a principis de la dècada del 1980, el càncer era, doncs, una mena «nova» de malaltia genètica, fruit de l’herència, l’evolució, l’ambient i l’atzar tot alhora.

* * *

Ara bé, ¿quants gens intervenen en l’aparició d’un càncer humà típic? ¿Un gen per càncer? ¿Una dotzena? ¿Un centenar? A finals de la dècada del 1990, a la universitat Johns Hopkins, l’oncogenetista Bert Volgestein va decidir elaborar un catàleg exhaustiu de quasi tots els gens relacionats amb càncers humans. Volgestein ja havia descobert que els càncers es formen a partir d’un procés gradual d’acumulació d’un gran nombre de mutacions en una cèl·lula. La cèl·lula s’encamina cap al càncer sofrint primer una mutació, després dues, després quatre, un gen darrere l’altre fins a arribar al total de mutacions que fa passar la seva fisiologia d’un creixement regulat a un creixement desenfrenat.

Segons els oncogenetistes, aquestes dades indicaven de forma clara que el mètode de recerca de gens un per un era insuficient per comprendre, diagnosticar i tractar el càncer. Un tret essencial del càncer és la seva enorme diversitat genètica; per exemple, dues mostres de càncer de pit extretes cada una d’un pit de la mateixa dona simultàniament podien presentar una grandíssima varietat de mutacions, i per tant comportar-se de manera diferent, avançar a ritmes diferents i respondre a quimioteràpies diferents. Per conèixer el càncer, els biòlegs necessitaven determinar el genoma complet d’una cèl·lula cancerosa.

Els genomes cancerosos, doncs —i no només els gens cancerosos individuals—, eren necessaris per comprendre la fisiologia i la diversitat dels càncers; però això feia encara més evident que calia completar primer la seqüència del genoma normal. El genoma humà constitueix l’equivalent normal del genoma cancerós. Una mutació genètica es pot descriure únicament comparant-la amb la seqüència del gen normal o «silvestre». Sense la plantilla de la normalitat, hi havia poques possibilitats que la biologia elemental del càncer es pogués esbrinar.

* * *

Igual que en el cas del càncer, va resultar que en les malalties mentals hereditàries també intervenia un gran nombre de gens. L’esquizofrènia en concret va despertar el 1984 una onada d’interès als Estats Units arran del cas de James Huberty, un home que patia al·lucinacions paranoides i que una tarda de juliol va entrar tranquil·lament en un McDonald’s de San Diego i hi va matar vint-i-una persones. El dia abans de la matança, Huberty havia deixat un missatge angoixat a la telefonista d’una clínica de salut mental on havia trucat demanant ajuda i s’havia passat hores esperant una resposta al costat del telèfon. La trucada de resposta no va arribar perquè la recepcionista s’havia apuntat el cognom malament («Shouberty») i s’havia descuidat d’agafar-li el número de telèfon. L’endemà al matí, encara sota els efectes del brot paranoic, havia sortit de casa amb un subfusell semiautomàtic embolicat amb una flassada de quadres després d’haver dit a la seva filla que anava «a caçar persones».

La matança de Huberty va passar quan feia set mesos que la National Academy of Sciences (NAS) havia publicat un estudi transcendental amb dades que relacionaven de forma concloent l’esquizofrènia amb causes genètiques. Fent servir el mètode basat en bessons que Galton va introduir a la dècada del 1890 i que els genetistes nazis van utilitzar a la del 1940, l’estudi de la NAS va descobrir que els bessons univitel·lins presentaven un colpidor índex de concordança per a l’esquizofrènia d’entre un trenta i un quaranta per cent. Un estudi anterior, publicat el 1982 pel genetista Irving Gottesman, havia trobat una correlació entre bessons univitel·lins encara més espectacular, d’entre el quaranta i el seixanta per cent. Si un dels bessons era diagnosticat d’esquizofrènia, la probabilitat que l’altre contragués la malaltia era cinquanta vegades més alta que el risc d’esquizofrènia en la població general. Per als bessons univitel·lins que presentaven la forma més greu d’esquizofrènia, Gottesman havia descobert que l’índex de concordança era d’entre el setanta-cinc i el noranta per cent, és a dir que quasi tots els bessons univitel·lins que tenien alguna de les variants més greus d’esquizofrènia tenien el seu bessó també afectat de la malaltia. Aquest grau tan elevat de concordança entre bessons univitel·lins posava de manifest que l’esquizofrènia tenia una influència genètica molt forta. D’altra banda, cal dir que tant l’estudi de la NAS com el de Gottesman van trobar que la concordança disminuïa en picat entre els bessons bivitel·lins (fins a un deu per cent).

Per a un genetista, un patró hereditari així proporciona pistes importants sobre les influències genètiques subjacents en una malaltia. Posem que l’esquizofrènia estigués causada per una única mutació dominant i d’alta penetrància en un sol gen. Si un bessó univitel·lí hereta aquest gen mutant, l’altre també l’heretarà per força. Tots dos manifestaran la malaltia, i la concordança entre els bessons s’acostarà al cent per cent. Els bessons i germans bivitel·lins heretarien aquest gen la meitat de les vegades de mitjana, i la concordança entre ells cauria a un cinquanta per cent.

Imaginem-nos, en canvi, que l’esquizofrènia no és una malaltia sinó un conjunt de malalties. Imaginem-nos que l’àrea cognitiva del cervell és un motor complex format per un cigonyal, una caixa de transmissió i tot de pistons i anells d’estanquitat que en regulen l’activitat i la fan més precisa. Si el cigonyal es trenca, i la caixa de transmissió peta, tot el «motor cognitiu» deixa de funcionar. La variant greu de l’esquizofrènia podria comparar-s’hi: una combinació d’unes quantes mutacions de molta penetrància en gens que regulen la comunicació i el desenvolupament neuronal podrien fer que el cigonyal i els engranatges de la caixa es bloquegessin, i això provoqués greus dèficits cognitius. Com que els bessons univitel·lins hereten genomes idèntics, tant l’un com l’altre heretaran per força les mutacions en els gens del cigonyal i de la caixa de transmissió; i, com que les mutacions tenen molta penetrància, la concordança entre els bessons univitel·lins continuarà acostant-se al cent per cent.

Ara imaginem-nos, però, que el motor cognitiu pot funcionar malament també en el cas que alguns de elements més petits, com bugies, pistons i anells dels pistons, no compleixen la seva funció. En aquest cas, el motor no s’arriba a espatllar del tot; espetega i esbufega, i el desajust és més conjuntural: a l’hivern empitjora. Això correspondria a la variant lleu de l’esquizofrènia. El funcionament defectuós és degut a una combinació de mutacions, totes de baixa penetrància; es tracta de gens corresponents a pistons, anells i bugies que exerceixen una regulació més subtil sobre el conjunt del mecanisme cognitiu.

També en aquest cas, dos bessons univitel·lins, de genoma idèntic, heretarien, posem per cas, totes cinc variants dels gens alhora; ara bé, com que la penetrància és incompleta, i els desencadenants són més conjunturals, la concordança entre bessons univitel·lins pot caure fins a només el trenta o el cinquanta per cent. Els bessons bivitel·lins i els germans, en canvi, coincidiran només en alguna d’aquestes variants gèniques. Les lleis de Mendel estableixen que rara vegada passarà que dos germans heretin in toto totes cinc variants. La concordança entre bessons bivitel·lins i germans caurà de forma encara més accentuada, fins a un cinc o un deu per cent.

Aquest patró hereditari és el que s’acostuma a observar més en l’esquizofrènia. El fet que uns bessons univitel·lins presentin només un cinquanta per cent de concordança —és a dir, que si un dels bessons n’està afectat, l’altre ho estarà només en el cinquanta per cent dels casos— demostra de forma clara que fan falta altres desencadenants (factors ambientals o fets casuals) perquè la predisposició es manifesti. Ara bé, si el fill d’un progenitor esquizofrènic és adoptat en el moment de néixer per una família no esquizofrènica, l’infant continua tenint un risc d’entre el quinze i el vint per cent de desenvolupar la malaltia —unes vint vegades més que la població general—, cosa que demostra que les influències genètiques poden ser prou poderoses per exercir el seu efecte encara que pugui haver-hi variacions ambientals molt grans. Aquests patrons indiquen de forma concloent que l’esquizofrènia és una malaltia complexa de caràcter poligènic en què intervenen moltes variants, molts gens i molts possibles desencadenants ambientals o casuals. Igual que en el cas del càncer i d’altres malalties poligèniques, difícilment es podrà desentranyar la fisiologia de l’esquizofrènia per mitjà d’una anàlisi dels gens un per un.

* * *

Les inquietuds populars sobre els gens, les malalties mentals i la delinqüència es van avivar encara més l’estiu del 1985 amb la publicació de Crime and Human Nature: The Definitive Study of the Causes of Crime, un llibre incendiari escrit pel politòleg James Q. Wilson i l’etòleg Richard Herrnstein. Wilson i Herrnstein sostenien que algunes formes de malaltia mental —especialment l’esquizofrènia, i sobretot en la seva forma violenta i conflictiva— eren molt prevalents entre els delinqüents, que segurament les portaven als gens i eren la causa de la seva conducta delictiva. L’addicció i la violència també tenien una poderosa component genètica. Aquest supòsit va encendre la imaginació popular. La criminologia acadèmica de postguerra havia estat dominada per les teories «ambientals» de la delinqüència, com per exemple que els delinqüents eren el producte de les males influències: «males amistats, barris conflictius, etiquetes negatives». Wilson i Herrnstein reconeixien aquests factors, però n’afegien un que era molt més controvertit: els «gens dolents». El que estava contaminat no era la terra, afirmaven, sinó la llavor. Crime and Human Nature es va convertir de cop en un gran fenomen mediàtic: una vintena de mitjans de comunicació, entre ells el New York Times, el Newsweek i Science, en van fer una ressenya o un article. Time va refermar el seu missatge de fons amb el seu titular: «Els delinqüents ¿s’hi tornen o hi neixen?». L’article d’opinió del Newsweek era més directe: «Delinqüents de naixement i de criança».

El llibre de Wilson i Herrnstein va rebre una allau de crítiques. Fins i tot els defensors més convençuts de la teoria genètica de l’esquizofrènia van haver de reconèixer que l’etiologia de la malaltia era pràcticament desconeguda, que les influències adquirides havien de tenir-hi un paper desencadenant important (d’aquí el cinquanta per cent i no el cent per cent de concordança entre bessons univitel·lins), i que la gran majoria dels esquizofrènics vivien sota el pes terrible de la seva malaltia però no tenien antecedents delictius de cap mena.

Per a una població alarmada per la violència i la delinqüència dels anys vuitanta, però, el supòsit que el genoma humà pogués contenir la resposta no només a les malalties mèdiques sinó també a mals socials com les actituds transgressores, l’alcoholisme, la violència, la immoralitat, les perversions o les addiccions, era extremament seductor. En una entrevista que va aparèixer al Baltimore Sun, un neurocirurgià es preguntava si la «persona amb inclinacions delictives» (com James Huberty) es podria identificar, aïllar i tractar abans que cometés cap delicte; és a dir, fent perfils genètics dels possibles futurs delinqüents. Un especialista en genètica psiquiàtrica va referir-se a l’efecte que la identificació d’aquests gens podia tenir en el debat públic sobre la delinqüència, la responsabilitat i el càstig. «El lligam [amb la genètica] és força clar […]. Seríem uns ingenus si no creguéssim que un dels elements [en la prevenció de la delinqüència] ha de ser biològic».

* * *

En contrast amb aquest espectacular rerefons d’exageracions i d’alarmisme, les primeres converses dirigides a emprendre la seqüenciació del genoma humà van ser especialment descoratjadores. L’estiu del 1984, Charles DeLisi, administrador científic del Departament d’Energia dels Estats Units (DOE), va convocar una reunió d’experts per valorar les possibilitats tècniques de seqüenciar el genoma humà. Des de principis de la dècada del 1980, els científics del Departament d’Energia havien estat investigant els efectes de la radiació en gens humans. Els bombardejos de Hiroshima i Nagasaki del 1945 havien contaminat centenars de milers de ciutadans japonesos amb dosis diverses de radiació, incloent-hi dotze mil infants que hi havien sobreviscut i que ara tenien de quaranta anys en amunt. ¿Quantes mutacions havien tingut aquells infants? ¿En quins gens? ¿Durant quant de temps? Com que era probable que les mutacions induïdes per les radiacions estiguessin distribuïdes a l’atzar per tot el genoma, l’anàlisi dels gens un per un no hauria donat fruits. El desembre del 1984 es va convocar una altra reunió de científics per valorar si la seqüenciació de tot el genoma podia servir per detectar alteracions genètiques en infants sotmesos a radiacions. La reunió va tenir lloc a Alta, a l’estat de Utah, a la mateixa població de muntanya on Botstein i Davis havien concebut la idea de mapar els gens humans per mitjà del lligament i els polimorfismes.

En aparença, el congrés d’Alta va ser un fracàs absolut. Els científics van constatar que la tecnologia de seqüenciació de què es disposava a mitjans de la dècada del 1980 no permetia de cap manera localitzar mutacions al llarg de tot un genoma humà. Tot i així, la reunió va ser essencial per donar una nova embranzida a les converses sobre la seqüenciació completa del genoma. Va ser el punt de partida d’una successió de reunions sobre seqüenciació del genoma, com la de Santa Cruz el maig del 1985 o la de Santa Fe el març del 1986. A finals d’estiu del 1986, James Watson va organitzar a Cold Spring Harbor la que segurament va ser la reunió més important, i que agosaradament va titular «La biologia molecular de l’Homo sapiens». Igual que havia passat a Asilomar, la placidesa del campus —situat en una badia cristal·lina i tranquil·la amb serrats suaus a frec de l’aigua— contrastava amb la fogositat dels debats.

Al congrés es van exposar un gran nombre d’estudis que de cop i volta van fer que la seqüenciació del genoma semblés un objectiu tècnicament assequible. La innovació tecnològica segurament més important la va aportar Kary Mullis, un bioquímic que investigava sobre la replicació de l’ADN. Per seqüenciar els gens és essencial disposar de prou quantitat d’ADN com a matèria primera. Una sola cèl·lula bacteriana es pot fer créixer fins a obtenir centenars de milions de cèl·lules, i proporciona per tant grans quantitats d’ADN bacterià susceptible de ser seqüenciat. Obtenir centenars de milions de cèl·lules humanes, en canvi, no és fàcil. Mullis, però, havia descobert un truc enginyós per aconseguir-ho. Va obtenir una còpia d’un gen humà en un tub d’assaig per mitjà de la polimerasa d’ADN, va utilitzar a continuació aquesta còpia per obtenir-ne més còpies, i va anar fent més còpies d’aquestes còpies per mitjà d’un cicle repetitiu d’amplificació. A cada operació de còpia augmentava exponencialment la quantitat d’ADN, i per tant la producció de còpies del gen. Aquesta tècnica va acabar rebent el nom de reacció en cadena de la polimerasa (PCR) i va ser d’importància cabdal per al Projecte Genoma Humà.

El biòleg Eric Lander, matemàtic de formació, va parlar als assistents dels nous mètodes matemàtics que es feien servir per trobar gens relacionats amb malalties poligèniques complexes. Leroy Hood, del Caltech (California Institute of Technology), va descriure un aparell semiautomatitzat capaç d’accelerar deu o vint vegades el mètode de seqüenciació de Sanger.

Anteriorment, Walter Gilbert, el pioner en la seqüenciació de l’ADN, havia fet un càlcul a rajaploma dels costos i el personal necessaris. Gilbert va calcular que, per seqüenciar els tres mil milions de parells de bases de l’ADN humà, caldrien uns cinquanta mil anys-persona (un temps a dividir entre el nombre de persones que hi treballessin) i uns tres mil milions de dòlars (a raó de dòlar per parell de bases). Gilbert va encaminar-se cap a la pissarra amb el seu pas llarg i elegant per escriure-hi la xifra i tot seguit es va aixecar una acalorada discussió entre el públic. «La xifra de Gilbert» —que va resultar ser sorprenentment precisa— havia reduït el projecte genòmic a unes realitats tangibles. Ben mirat, vist en perspectiva, no es pot dir que fos un cost exageradament elevat; en el seu moment àlgid, el programa Apollo havia ocupat prop de quatre-centes mil persones, i havia tingut un cost acumulat d’uns cent mil milions de dòlars. Si Gilbert tenia raó, el genoma humà es podia descobrir per menys d’una trentena part del que havia costat arribar a la Lluna. Temps més tard Sydney Brenner va dir, fent broma, que potser la seqüenciació del genoma humà acabaria no podent-se fer del tot no pel cost ni per la tecnologia, sinó per la tremenda monotonia de la feina de fer-ho; i va aventurar que potser la seqüenciació del genoma s’hauria d’assignar com a càstig a delinqüents i reclusos: un milió de bases per robatori, dos milions per homicidi, deu milions per assassinat.

Mentre aquell dia anava caient la tarda sobre la badia, Watson va explicar a uns quants científics un problema personal que estava vivint. El 27 de maig, la nit anterior al començament del congrés, el seu fill de quinze anys, Rufus Watson, s’havia escapat de l’hospital psiquiàtric de White Plains on estava ingressat. Més tard l’havien trobat vagant pel bosc, prop de les vies del tren, l’havien agafat i l’havien tornat a l’hospital. Uns quants mesos enrere, en Rufus havia intentat trencar una finestra del World Trade Center per tirar-se daltabaix de l’edifici. Li havien diagnosticat esquizofrènia. A Watson, que estava fermament convençut de l’arrel genètica de la malaltia, el Projecte Genoma Humà l’afectava literalment en el més íntim. No hi havia cap model animal amb el qual estudiar l’esquizofrènia, ni tampoc cap polimorfisme associat que pogués permetre als genetistes trobar-ne els gens corresponents. «L’única manera de donar un nova esperança de vida a en Rufus era comprenent per què estava malalt; i l’única manera que teníem de fer-ho era trobant el genoma».

* * *

¿Quin genoma calia «trobar», però? Alguns científics, com per exemple Sulston, eren partidaris d’una metodologia gradual que comencés per organismes simples com el llevat del pa, els cucs o la mosca del vinagre i anés pujant en complexitat i dimensions fins a arribar al genoma humà. Una altres, com Watson, volien passar al genoma humà directament. Després d’un prolongat debat intern, els científics van arribar a una solució de compromís. Es començaria fent la seqüenciació del genoma d’organismes simples com el cuc Caenorhabditis elegans i la mosca del vinagre, uns projectes que rebrien el nom dels organismes respectius —Worm Genome Project (Projecte del Genoma del Cuc) i Fruit Fly Genome Project (Projecte del Genoma de la Mosca del Vinagre)— i servirien per perfeccionar la tecnologia de la seqüenciació de gens. La seqüenciació dels gens humans es faria simultàniament. Els coneixements que s’obtinguessin a partir dels genomes simples s’aplicarien al genoma molt més gran i molt més complex de l’ésser humà. Aquesta empresa més gran —la seqüenciació detallada de tot el genoma humà— es va batejar amb el nom de Projecte Genoma Humà (Human Genome Project, HGP).

Els National Institutes of Health (NIH) i el Departament d’Energia (DOE), mentrestant, competien per apropiar-se del Projecte Genoma Humà. L’any 1989, després d’unes quantes audiències al Congrés, es va arribar a una segona solució de compromís: els NIH exercirien d’«organisme coordinador» del projecte, i el DOE hi aportaria els recursos i la direcció estratègica. Watson en va ser elegit cap. No van trigar a incorporar-s’hi col·laboradors internacionals, com el Medical Research Council del Regne Unit i la Wellcome Trust, i més endavant s’hi van anar afegint científics francesos, japonesos, xinesos i alemanys.

El gener del 1989, un consell assessor de dotze membres es va reunir en una sala de reunions de l’edifici 31 dels National Institutes of Health, a Bethesda, en una punta del recinte de la institució. El consell estava presidit pel genetista Norton Zinder, que havia participat en la redacció de la moratòria d’Asilomar. «Avui comencem», va anunciar. «Emprenem un estudi de biologia humana que no té fi. En resulti el que en resulti, serà una aventura, una iniciativa sense preu; i, quan s’haurà acabat, hi haurà algú altre presidint que dirà: “Toca començar”».

* * *

El 28 de gener del 1983, poc abans de l’inici del Projecte Genoma Humà, la Carrie Buck es va morir en una residència geriàtrica de Waynesboro, a l’estat de Pennsilvània. Tenia setanta-sis anys. El seu naixement i la seva mort havien assenyalat l’obertura i la cloenda del segle del gen. La seva generació havia sigut testimoni de la resurrecció científica de la genètica, de la seva irrupció en el debat públic, de la seva perversió en forma d’enginyeria social i d’eugenèsia, del seu ressorgiment després de la guerra com a element principal de la «nova» biologia, del seu impacte en la fisiologia i la patologia humanes, de la seva gran capacitat explicativa del concepte de malaltia, i de la seva inevitable relació amb qüestions com el destí, la identitat i la llibertat d’elecció. La Carrie Buck havia sigut una de les primeres víctimes dels malentesos d’una nova ciència molt poderosa; i havia vist com aquella ciència transformava el nostre coneixement de la medicina, la cultura i la societat.

¿I aquella «imbecil·litat genètica» que figurava que patia? L’any 1930, tres anys després de l’esterilització ordenada pel Tribunal Suprem, la Carrie Buck va ser excarcerada de la colònia estatal de Virgínia i enviada a treballar amb una família del comtat de Bland, també a Virgínia. La filla que la Carrie Buck havia tingut, la Vivian Dobbs —la nena que un tribunal havia examinat i declarat «imbècil»—, es va morir d’enterocolitis el 1932. Durant els seus vuit anys i pocs mesos de vida, la Vivian havia rendit bastant bé a l’escola. Al primer curs de primària, per exemple, havia tingut excel·lents i notables en urbanitat i ortografia, i un aprovat en matemàtiques, una matèria que sempre li havia costat. L’abril del 1931 va ser inclosa al quadre d’honor. El que es conserva de les cartilles escolars deixa entendre que era una nena alegre, simpàtica i despreocupada amb un rendiment ni millor ni pitjor que el de qualsevol altre alumne. No hi ha res en la història de la Vivian que indiqui de cap manera que tingués cap predisposició hereditària a patir imbecil·litat ni cap malaltia mental, que va ser el diagnòstic del tribunal que va marcar el destí de la Carrie Buck.