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En la salud y en la enfermedad

Tomemos un globo terráqueo y girémoslo hasta que lo veamos en su mayor parte azul. En ese momento estamos viendo el océano Pacífico en toda su abrumadora inmensidad. Ahora pongamos el dedo en su corazón. Un poco hacia abajo. Solo un poco. Estamos señalando las islas de la Línea, un archipiélago lineal de once pequeñas masas de tierra que brotaron en medio de la nada. Situadas a unos 5.500 kilómetros de California, 6.000 de Australia y 7.900 de Japón, estas islas simbolizan el aislamiento geográfico. Se encuentran tan lejos de cualquier otro sitio como alguien que haya salido del planeta. Hasta allí tuvo que viajar Forest Rohwer para encontrar los más bellos arrecifes de coral que jamás había visto.

En agosto de 2005, Rohwer saltó de la cubierta del White Holly y se sumergió en las aguas del arrecife Kingman, el más septentrional de la línea de islas, la punta de la misma.^[1] Las aguas, claras y etéreas, le permitieron ver una enorme pared de coral que ascendía de las profundidades y alfombraba el fondo marino. Se trataba de un arrecife estilo Hollywood, el arrecife de Buscando a Nemo, de Pixar, un bonito ecosistema iluminado y con un elenco de primera clase: mantas, delfines, paredes de lucios de grandes ojos, bancos de pargos cubera con sus visibles colmillos y abundantes tiburones. Al menos cincuenta tiburones grises de arrecife, cada uno del tamaño de un hombre, rodeaban a los buceadores. Pero Rohwer y sus colegas científicos no se preocupaban; sabían que la presencia de tiburones era un signo de arrecife sano, y estaban encantados de verlos en tan gran número. Además, los tiburones se alimentan sobre todo de noche, así que siempre que los investigadores regresaran al barco antes de ponerse el sol, estarían a salvo. Se libraban de ellos por los pelos. Cuando el último subía a bordo, el sol se hundía ya en el horizonte, y, como más tarde escribió Rohwer, «la “multitud de tiburones” se transformaba en “¡Dios mío, cuántos tiburones!”».

Setecientos kilómetros al sudeste, en la isla de Navidad (ahora conocida como Kiritimati), todo era diferente. Allí, Rohwer encontró «algunos de los arrecifes más estériles» que había visto. No era el vibrante, poliforme y ubérrimo mundo de Kingman; allí había campos de fantasmales esqueletos de coral cubiertos de limo, como si alguna fuerza hubiera barrido el arrecife y se hubiese llevado toda vida y el color. El agua era turbia y abundante en partículas. Los peces eran escasos. Los tiburones habían desaparecido. En cien horas de buceo, los científicos no vieron ni uno.

No siempre fue así. Cuando en 1777 James Cook arribó a la isla de Navidad, su piloto documentó la presencia de «innumerables tiburones». Y todavía a finales del siglo XX los grandes depredadores merodeaban por los arrecifes, que aún estaban sanos. Esto había cambiado en 1888, cuando se empezó realmente a colonizar la isla. Hoy en día tiene unos 5.500 habitantes, un número ínfimo pero suficiente para haber acabado con los tiburones y arruinado los arrecifes. El arrecife Kingman, por el contrario, siempre estuvo deshabitado. Con solo la extensión equivalente a tres campos de fútbol de tierra seca, no hay nada que atraiga a los colonos. Lo inhóspito del terreno permitió que se mantuviera el santuario submarino. Para Rohwer es una ventana al pasado, a los majestuosos arrecifes que dieron la bienvenida al capitán Cook. Pero la isla de Navidad es una visión de nuestro sombrío futuro sin corales y, como veremos, de muchas enfermedades humanas.

Los corales son animales de cuerpo tubular blando coronado por tentáculos puntiagudos. Rara vez los vemos así porque se ocultan en la masa caliza que ellos mismos segregan. Son estos esqueletos rocosos los que se unen para formar poderosos arrecifes, paisajes submarinos en forma de ramas, placas y peñascos que albergan incontables animales marinos. Los corales han construido arrecifes durante cientos de millones de años, pero sus días de arquitectura submarina puede estar tocando a su fin. Las poblaciones caribeñas han quedado borradas en gran medida. La Gran Barrera de arrecifes australiana ha perdido la mayor parte de su coral. Un tercio de las especies de coral que generan arrecifes se enfrentan a la extinción, habida cuenta de los muchos peligros que corren. El dióxido de carbono que los humanos emitimos a la atmósfera calienta los océanos al atrapar el calor del Sol. En estos mares más calientes, los corales expulsan las algas que viven dentro de sus células y les proporcionan nutrientes. Privados de estos socios, se vuelven débiles y fantasmales. El dióxido de carbono también se disuelve directamente en los océanos, acidificándolos. Esto agota los minerales que los corales necesitan para construir sus arrecifes, que así empiezan a desgastarse. Huracanes, barcos y voraces estrellas de mar los erosionan aún más. Consumidos, pálidos, desamparados y privados de su argamasa, los pobres corales enferman. Son víctimas de una colorida serie de enfermedades: viruela blanca, enfermedad de la banda negra, síndromes de la línea rosa y de la banda roja. Hay decenas de estos síndromes, y en las últimas décadas se han vuelto más comunes.

Esta tendencia es inusual. Las infecciones suelen ser más frecuentes cuando los huéspedes viven en lugares con alta densidad de población, que facilitan la transmisión, pero las enfermedades de los corales parecen haber aumentado a medida que sus poblaciones menguaban. Esto se debe a que solo algunas de estas enfermedades son causadas por patógenos específicos. Las demás tienen orígenes más complicados: parecen causarlas grandes grupos de microbios que actúan juntos, o bacterias que son parte normal del mundo microbiano de un coral. Era este mundo el que llamó la atención de Rohwer.

Rohwer es un hombre de cabello oscuro y escaso, carácter tranquilo y voz aguda. Se viste casi por entero en tonos negro y gris oscuro, y lleva adornos de plata. Es un pionero de la metagenómica, el método revolucionario del que he hablado en el capítulo 2 a propósito del estudio de los microbios mediante la secuenciación de todos sus genes. Rohwer empezó a utilizar esta técnica para catalogar virus en el océano abierto. Luego la aplicó a los corales. Otros científicos ya habían demostrado que la vida microscópica estaba asfixiando a los corales. Cada centímetro cuadrado de su superficie contiene 100 millones de microbios, más de diez veces los que hay en un área similar de piel humana o suelo forestal. Los arrecifes de coral tienen reputación de maravillas de la diversidad, pero esta diversidad es en gran parte invisible. Olvidémonos de las rayas, las tortugas y las anguilas; las bacterias y los virus constituyen la mayor parte de la biología de un arrecife, y la mayoría de ellos nunca se han estudiado.

¿Qué hacen estos microbios? «En primer lugar —dice Rohwer—, ocupan espacio». El cuerpo de un coral tiene tantos lugares donde los microbios pueden vivir como fuentes de alimento. Si las especies benignas llenan esos nichos, las peligrosas no pueden invadirlos, por lo que un microbioma diverso crea con su sola presencia una barrera contra la enfermedad. Este efecto se denomina «resistencia a la colonización». Si esta resulta afectada, las infecciones se vuelven más comunes. Rohwer sospechaba que tal era la explicación de la desaparición de tantos arrecifes. Todos los factores que estresan y debilitan los corales —el calentamiento de los mares, las aguas ácidas y las sobrecargas de nutrientes— perturban sus asociaciones con los microbios y los dejan con comunidades empobrecidas, que son vulnerables a las enfermedades o que ellas mismas pueden causar enfermedades.^[2]

Para confirmar esta idea, Rohwer necesitaba estudiar una variedad de arrecifes, desde los aún intactos hasta los más maltratados. De ahí el White Holly. Durante dos meses, el barco navegó entre las cuatro islas septentrionales de la Línea siguiendo un gradiente de actividad humana, desde el arrecife Kingman (deshabitado) hacia el atolón de Palmyra (unas pocas decenas de habitantes), la isla Fanning (2.500 habitantes) y la isla de Navidad (5.500 habitantes). Mientras otros científicos contaban peces y recogían coral, Rohwer y su colega, Liz Dinsdale, estudiaban microbios. Recogieron agua marina de cada lugar y la filtraron a través de láminas de vidrio con orificios tan pequeños que ni los virus podían pasar por ellos. Rasparon los microbios de estos tamices y los tiñeron con compuestos fluorescentes. Estos brillaban bajo el microscopio. «La suerte de los corales, buena salud o en declive, estaba escrita en aquellos pequeños puntos de luz», escribiría más tarde Rohwer.

Dinsdale y Rohwer descubrieron que, a medida que la presencia humana se hace más común, también aumenta la microbiana. De Kingman a la isla de Navidad, grandes depredadores como los tiburones pasaban de ser protagonistas en los arrecifes a actores secundarios, la capa coralina caía del 45 al 15 por ciento, y el agua contenía 10 veces más microbios y virus. Todas estas tendencias están conectadas en una complicada red de causas y efectos que gira en torno a una lucha territorial entre los corales y sus antiguos rivales: las llamadas «algas carnosas».

Algunas algas son aliadas del coral: viven en sus celdas y les proporcionan alimentos, o forman resistentes cortezas rosadas que unen colonias separadas en un sólido conjunto. Pero las algas carnosas son antagonistas que compiten con los corales por el espacio. Si las algas ascienden, los corales descienden, y viceversa. En la mayoría de los arrecifes, herbívoros como el pez cirujano y el pez loro, que mordisquean las algas hasta dejar un césped bien recortado, controlan su población. Pero los humanos matan a los herbívoros con arpones, ganchos y redes. También matan a grandes depredadores, como los tiburones, lo que da lugar a una explosión poblacional de predadores medianos que acaban con los herbívoros. En cualquier caso, dan una ventaja a las algas. Los céspedes bien recortados se tornan campos demasiado grandes, y los corales vecinos empiezan a morir. Jennifer Smith, que también participó en la expedición a las islas de la Línea, lo demostró con un sencillo experimento. Colocó nódulos de coral y restos de algas en acuarios adyacentes, conectados por la misma agua, pero separados por uno de esos filtros extremadamente finos. Los microbios no podían pasar, pero sí los compuestos químicos presentes en el agua. A los dos días, todos los corales habían muerto. Algo del agua, liberado por las algas, los estaba matando. ¿Una toxina? Quizá, pero cuando Smith trató a los corales con antibióticos, estos sobrevivieron. No era una toxina. Los microbios no se habían propagado, ya que los filtros se lo habrían impedido. No, las algas estaban haciendo algo que mataba a los corales por medio de sus propios microbios.

Ese algo resultó ser carbono orgánico disuelto (DOC, del inglés disolved organic carbon); esencialmente azúcares y carbohidratos que pasaban al agua. Cuando, en un arrecife, las algas llegan a ser demasiado abundantes, producen enormes cantidades de DOC, que son un banquete para los microbios del coral. Estos azúcares de las algas suelen fluir por la cadena alimentaria hasta llegar al interior de los cuerpos de los herbívoros y, finalmente, de los tiburones; un solo tiburón representa la energía almacenada en varias toneladas de algas. Pero si todos los tiburones mueren, esos azúcares permanecen en el fondo de la red alimentaria, donde, en lugar de alimentar la carne de los peces, nutren las células microbianas. Bien alimentados en este banquete, los microbios se multiplican de forma tan explosiva que consumen todo el oxígeno circundante, y lo corales se asfixian.

Pero el DOC no nutre a todos los microbios por igual. Dado que almacena mucha energía y es fácil de digerir —Rohwer lo compara a las hamburguesas— enriquece sobre todo a las especies de crecimiento rápido, en especial a los patógenos. Alrededor del arrecife Kingman, solo el 10 por ciento de los microbios locales pertenecían a familias que podrían causar enfermedades a los corales. Pero en torno a la isla de Navidad, la mitad de los microbios pertenecían a esas familias. «Nadie querría nadar allí —escribió Rohwer—. Desgraciadamente, los corales no tienen otra opción.» Así, no era extraño que la isla de Navidad tuviera el doble de corales enfermos que el arrecife Kingman, a pesar de poseer solo la cuarta parte de corales que este. (Un estudio posterior demostraría que a la isla de Navidad todavía le quedan unos pocos arrecifes sanos: antiguos sitios de pruebas nucleares, donde el temor a la radiación ha alejado a pescadores y salvado peces y corales.) Esas aguas son como un sucio hospital lleno de pacientes inmunocomprometidos. Y, como ocurre con estos pacientes, los corales no suelen morir por infecciones de patógenos exóticos que vengan de lejos. En la mayoría de los casos, lo que los infecta son partes oportunistas de su propio microbioma, que aprovechan el rico suministro de DOC a expensas de su anfitrión.

La secuencia de aconteceres que describe Rohwer es un círculo vicioso. Cuando los corales mueren, dejan más espacio a las algas, y estas liberan aún más DOC, el cual nutre todavía más a los patógenos, que matan aún más corales. Finalmente, este ciclo es tan rápido que todo el arrecife cambia de forma dramática, y, tal vez, irreversible, de un entorno de peces y corales a un entorno de algas. «Es horrible, y muy rápido —dice Rohwer—. Un arrecife de coral desaparecerá en un año. Tienes un hermoso arrecife y luego te lo encuentras muerto.»

Cualquiera de los principales factores que estresan y debilitan los arrecifes puede iniciar este ciclo. En 2009, el equipo de Rohwer expuso fragmentos de coral a temperaturas más altas, agua acidificada, un aumento de nutrientes, o mayores cantidades de DOC. Como resultado, los microbiomas del coral cambiaban: ya no eran los que se podían encontrar en los arrecifes sanos, sino las comunidades patógenas que prosperan en los corales enfermos. También hubo más evidencias de los genes de la virulencia que las bacterias utilizan para infectar a sus huéspedes, y de más virus, estos emparentados con los que causan el herpes en humanos. Los virus del herpes pueden ocultarse en los genomas de sus huéspedes, donde permanecen latentes hasta que alguna forma de estrés los reactiva. Cuando estos virus salen de su escondrijo, es posible que causen herpes labial en humanos. No está claro qué pueden infligir a los corales, pero es probable que les causen alguna enfermedad.^[3]

Los seres humanos pueden activar este círculo vicioso de otras maneras inesperadas. En 2007, un barco de pesca de 26 m de eslora encalló en el arrecife Kingman, posiblemente debido a un incendio en el motor. Se desconoce el origen, el nombre y el destino de su tripulación. Pero sus efectos sin duda fueron terribles. Como el buque se hizo pedazos, sus piezas se desperdigaron sobre el arrecife subyacente, creando una zona muerta de un kilómetro de largo bastante diferente de los habituales campos de restos descoloridos. Estos corales están cubiertos de algas oscuras y envueltos en aguas especialmente turbias. Les llaman arrecifes negros. Son una visión marina del Mordor de Tolkien, y aparecen cuando una masa de hierro queda depositada en un ecosistema que en general es pobre en nutrientes. El hierro actúa como fertilizante de las algas carnosas, que crecen tan vigorosas que los peces que se alimentan de ellas no pueden recortarlas con suficiente rapidez. Las algas desencadenan entonces el ciclo de Rohwer: más DOC, más microbios, más patógenos, más enfermedad y más corales muertos.

El equipo de Rohwer vio arrecifes negros en otras zonas de las islas de la Línea, siempre asociados a naufragios, y siempre siguiendo el camino de los restos. A diferencia de lugares como la isla de Navidad, donde los corales se hallan casi uniformemente degradados, los arrecifes negros pueden aparecer en aguas impolutas. «Uno puede imaginar que todo es un bonito arrecife —dice Rohwer extendiendo los brazos sobre la mesa—, pero esa zona está muerta. —Golpea con las manos el centro de la mesa—. Cualquier lugar donde haya un trozo de hierro, aunque solo sea un cerrojo, tendrá un pequeño arrecife negro a su alrededor.»

En 2013, el Servicio de Pesca y Fauna Salvaje de Estados Unidos retiró el fatídico barco de Kingman. Un equipo de operarios extrajo a mano toneladas de restos, los cortó con cortadores de plasma y motosierras y embalsó los fragmentos para retirarlos. Solo el motor principal, con más de 2.500 kilos de hierro, permanece. Tras retirar la mayoría de los restos, los corales podrían recuperarse.

Otros arrecifes no son tan afortunados. Sus problemas no derivan de la influencia de un único vertido de hierro, sino de la incesante presión de la actividad humana. El equipo de Rohwer también midió esta actividad en 99 lugares del Pacífico, y obtuvo un único valor unificado que reflejaba la influencia de la pesca, la industria, la contaminación, el transporte marítimo y otros factores. Para esos mismos lugares calculó un «valor de microbialización», una medida de la proporción de energía en el ecosistema centrada en los microbios en lugar de los peces. Las dos medidas aumentaban en clara y directa proporción. Cuando los humanos hacemos sentir nuestra presencia, perturbamos las antiguas relaciones entre los corales y sus microbios, convirtiendo el vívido esplendor de los arrecifes pletóricos de peces en desolados fondos de algas oscuras inmersas en una sopa patógena.

Según Rohwer, así es como muere un arrecife de coral: debilitado por una diversidad de factores amenazantes y, finalmente, agobiado por sus propios microbios. No es la única explicación para este destino de los arrecifes, pero resulta convincente; constituye, por tanto, una buena teoría unificadora sobre la muerte de los corales. Muestra cómo los tiburones más grandes están conectados con los virus más pequeños. Nos dice que la parte invisible del arrecife es lo que en definitiva decide su destino. Rohwer lo expresa bien claro: «Aunque los arrecifes de coral son increíblemente complejos, los microbios son los principales determinantes de [su] salud y su declive».

Pensemos en las enfermedades microbianas. Pensemos en la gripe, el sida, el sarampión, el ébola, las paperas, la rabia, la viruela, la tuberculosis, la peste, el cólera y la sífilis. Todas estas enfermedades, aunque diferentes unas de otras, se ajustan a un patrón similar. Son causadas por un único microbio: un virus o una bacteria que infecta nuestras células, se reproduce a nuestra costa y desencadena una panoplia de síntomas predecibles. El agente causal puede ser identificado, aislado y estudiado. Con suerte, puede eliminarse hasta desaparecer la afección.

El trabajo de Rohwer con los corales sugiere un tipo diferente de enfermedad microbiana, una que no parece tener un único culpable.^[4] Estas enfermedades son causadas por comunidades de microbios que han cambiado su configuración de tal modo que dañan a sus anfitriones. Ninguno es un patógeno por sí solo; lo es toda la comunidad, que ha cambiado a un estado patogénico. Hay una palabra para tal estado, «disbiosis».^[5] Es un término que evoca el desequilibrio y la discordia, en lugar de la armonía y la cooperación. Es el lado oscuro de la simbiosis, la antítesis de todos los temas tratados hasta ahora.

Recordemos que cada animal individual, sea un ser humano o un coral, es un ecosistema en sí mismo. Creció bajo la influencia de sus microbios, y continúa tratando con ello en una animada negociación. Recordemos también que estos compañeros suelen tener intereses que entran en conflicto, y que sus anfitriones necesitan controlarlos y mantenerlos a raya ofreciéndoles el alimento adecuado, confinándolos en tejidos específicos o colocándolos bajo vigilancia inmunitaria. Ahora imaginemos que algo impide ese control. Esto altera el microbioma, cambia la proporción de especies dentro de él, los genes que estas activan y las sustancias químicas que producen. Esta comunidad alterada todavía se comunica con su anfitrión, pero el tenor de su conversación cambia. A veces se vuelve literalmente inflamatoria, y esto ocurre cuando los microbios sobrestimulan el sistema inmunitario o lo embaucan para penetrar en tejidos donde no deben estar. En otros casos, los microbios empiezan a infectar de manera oportunista a sus anfitriones.

Esto es la disbiosis. No se trata de que los organismos individuales no consigan repeler a los patógenos, sino de una ruptura de la comunicación entre especies diferentes —anfitrión y simbionte— que conviven. Es una enfermedad, pero una enfermedad que puede redefinirse como un problema ecológico. Los individuos sanos son como las selvas vírgenes, o los prados exuberantes, o el arrecife Kingman. Los individuos enfermos son como los campos en barbecho, o los lagos cubiertos de verdín, o los arrecifes descoloridos de la isla de Navidad, ecosistemas en desorden. Esta es una visión más compleja de la salud, que plantea importantes cuestiones. La principal es esta: ¿son tales cambios la causa o la consecuencia de la enfermedad?

«¿Y qué hay en el termo?», pregunto.

Estoy de pie dentro de un ascensor en la Universidad de Washington en St. Louis con Jeff Gordon y dos de sus estudiantes, una de las cuales sostiene un recipiente metálico. «Solo unas bolitas fecales dentro de unos tubos», dice. «Son microbios de niños sanos, y también de algunos que están desnutridos. Los trasplantamos a ratones», explica Gordon como si esto fuese la cosa más normal del mundo.

Jeff Gordon es sin duda el científico más influyente de los que hoy estudian el microbioma humano. También es uno de los menos accesibles. Necesité escribir sobre su trabajo durante seis años hasta que al fin respondió a mis correos electrónicos, por lo que visitar su laboratorio es un privilegio bien ganado. Llego esperando conocer a una persona seca y distante. Pero me encuentro con un hombre entrañable y afable, de ojos chispeantes, sonrisa bondadosa y aspecto extravagante. Cuando anda por el laboratorio, le llaman «profesor», también sus estudiantes. Su aversión a los medios de comunicación no tiene por qué suponer una actitud distante. Simplemente le desagrada el autobombo. Hasta se abstiene de dar conferencias científicas, pues prefiere mantenerse lejos de los focos y recluirse en su laboratorio. Allí resguardado, Gordon ha hecho más que la mayoría por averiguar cómo los microbios afectan a nuestra salud, y qué conexiones son, en palabras suyas, «causales y no casuales». Pero cuando se le pregunta por su influencia, tiende a atribuir los méritos a sus estudiantes y colaboradores, del pasado y del presente.^[6]

La condición de eminencia de Gordon es aún más notable porque, mucho antes de que la idea del microbioma cruzara su mente, ya era un científico que había publicado cientos de estudios sobre el desarrollo del intestino humano. En los años noventa empezó a sospechar que las bacterias influyen en este proceso, pero, al mismo tiempo, la percepción de lo difícil que le resultaría probar esa idea lo anonadaba. En aquel entonces, Margaret McFall-Ngai demostraba que los microbios pueden influir en el desarrollo de un calamar, pero todavía trabajaba con una sola especie de bacteria. Y el intestino humano contenía miles. Gordon necesitaba aislar partes de este todo abrumador y examinarlas en condiciones controladas. Necesitaba ese recurso decisivo que los científicos exigen, pero la biología deniega: el control. Necesitaba, en resumen, ratones libres de gérmenes, y muchos.

Las puertas del ascensor se abren, y sigo a Gordon y a sus estudiantes con el termo de bolitas congeladas hasta una gran sala. Está llena de hileras de cámaras selladas de plástico transparente. Estas cámaras aislantes constituyen algunos de los ambientes más extraños del mundo: hábitats realmente libres de bacterias. Los únicos seres vivos en su interior son ratones. Las cámaras contienen todo lo que estos necesitan: agua potable, nuggets, lecho de virutas y una cabina de poliestireno blanco para aparearse en la intimidad. El equipo irradia todos estos artículos para esterilizarlos antes de apilarlos en cilindros de carga. Luego esteriliza los cilindros con vapor a alta temperatura y presión antes de ajustarlos a las ventanas existentes en la parte trasera de las cámaras, mediante tornillos de sujeción que también esteriliza. El trabajo es laborioso, pero asegura que los ratones nazcan en un mundo sin microbios y crezcan sin contacto microbiano. Ellos ejemplifican el concepto de «gnotobiosis», del griego «vida conocida». Sabemos exactamente qué vive dentro de estos animales, que es nada. A diferencia de cualquier otro ratón del planeta, cada uno de estos roedores es un ratón y nada más. Un recipiente vacío. Una mera silueta. Un ecosistema de un solo individuo. Ellos no albergan multitudes.^[7]

En cada cámara hay un par de guantes de goma negra fijados a dos ventanas, a través de las cuales los investigadores pueden manipular lo que hay dentro. Los guantes son gruesos. Cuando meto las manos en ellos, enseguida empiezo a sudar. Con torpeza, tomo uno de los ratones por la cola. En mi palma se acomoda un ratón de piel blanca y ojos rosados. Es una sensación extraña: estoy sosteniendo este animal, pero solo a través de dos protuberancias negras en su mundo herméticamente sellado. Lo tengo en la mano y, sin embargo, está separado por completo de mí. Cuando acaricié a Baba, el pangolín, intercambiamos microbios. Al acariciar a este ratón, no intercambiamos nada.

En la actualidad hay decenas de instalaciones semejantes en el mundo, y son una de nuestras más poderosas herramientas para entender cómo funciona el microbioma. Pero, cuando en los años cuarenta se desarrolló la utilización de cámaras aislantes, y una década después se refinó, no interesó mucho.^[8] Nadie tenía nada que hacer con animales libres de gérmenes. Pero Gordon se dio cuenta de que eran perfectos para sus necesidades. Podría introducir en ratones sin gérmenes microbios específicos, alimentarlos con dietas preestablecidas y hacerlo una y otra vez en condiciones controladas y reproducibles. Podría tratarlos como biorreactores vivos en los que poder desentrañar la desconcertante complejidad del microbioma en componentes manejables que él estudiaría de forma sistemática.

En 2004, el equipo de Gordon utilizó a los roedores sin microbios para llevar a cabo un experimento que suponía centrar todo el laboratorio en una misión específica.^[9] Inoculó a los ratones microbios extraídos del intestino de roedores criados de forma convencional. Normalmente, los roedores libres de gérmenes pueden comer tanto como quieran sin aumentar de peso, pero esta envidiable capacidad desapareció una vez que sus intestinos fueron colonizados. No empezaron a comer más —por el contrario, comieron un poco menos—, pero convirtieron una proporción mayor de su alimento en grasas, y ello les hizo ganar peso. Los ratones son muy diferentes de los humanos, pero su biología es lo bastante similar como para que los científicos los utilicen como sustitutos en todo, desde probar medicamentos hasta investigar el cerebro; lo propio sucede con sus microbios. Gordon pensó que, si esos primeros resultados se trasladasen a los humanos, nuestros microbios deberían influir en los nutrientes que obtenemos de nuestros alimentos, y, por ende, en nuestro peso. Era un tema suculento, fascinante y médicamente relevante al que su equipo podría hincar el diente.

Luego, el equipo demostró que las personas obesas (y los ratones obesos) tienen comunidades de microbios en sus intestinos.^[10] La diferencia más obvia estaba en la proporción de los dos grupos principales de bacterias intestinales: las personas obesas tenían más firmicutes y menos bacteroidetes que las delgadas. Esto suscitó una interrogante obvia: ¿inclina la grasa corporal extra el fiel de la balanza hacia el lado de las bacteroidetes/firmicutes o —lo que era más tentador— es esa inclinación la que hace a las personas más obesas? El equipo no pudo responder a esa pregunta basándose en comparaciones sencillas. Necesitaba experimentos.

Ahí fue donde entró Peter Turnbaugh, a la sazón un estudiante de posgrado que extraía en el laboratorio microbios de ratones, unos obesos y otros delgados, y luego los introducía en ratones libres de gérmenes. Los que recibieron microbios de ratones delgados acumularon un 27 por ciento más de grasa, y los que los recibieron de ratones obesos acumularon un 47 por ciento más de grasa. Fue un resultado asombroso: Turnbaugh había transferido la obesidad de un animal a otro simplemente transfiriendo microbios. «Fue un momento para exclamar “¡Dios santo!” —dice Gordon—. Nos sentimos entusiasmados e inspirados.» Estos resultados demostraban que los intestinos de los individuos obesos contienen microbiomas alterados que pueden ser la causa de su obesidad, al menos en ciertos contextos. Tal vez los microbios obtendrían más calorías de los alimentos de los roedores, o bien afectarían a su forma de almacenar grasa. De cualquier modo, estaba claro que los microbios no solo se dejaban llevar; a veces tomaban el timón.

También podían girarlo en ambas direcciones. Si Turnbaugh demostró que los microbios intestinales pueden provocar aumento de peso, otros han observado que pueden causar pérdida de peso. La Akkermansia muciniphila, una de las especies más comunes de bacterias intestinales, es más de 3.000 veces más frecuente en ratones normales que en los genéticamente predispuestos a la obesidad. Si los ratones obesos los ingieren, pierden peso y muestran menos signos de diabetes del tipo 2. Los microbios intestinales también explican en parte el notable éxito de la cirugía de bypass gástrico, una operación radical que reduce el estómago a una bolsa del tamaño de un huevo y lo conecta de forma directa al intestino delgado. Con este procedimiento, la gente tiende a perder decenas de kilos, hecho en general atribuido a su estómago menguado. Pero la operación también reestructura el microbioma intestinal, aumentando el número de varias especies, entre ellas la Akkermansia. Y si se trasplantan estas comunidades reestructuradas a ratones libres de gérmenes, estos roedores pierden peso.^[11]

Los medios de comunicación del mundo trataron estos descubrimientos como una salvación o como una exoneración para cualquier persona que luche por mantener un peso ideal. ¿Por qué molestarse en seguir pautas dietéticas estrictas cuando un rápido remedio microbiano parecía estar a la vuelta de la esquina? ¿Por qué flagelarse por las excesivas calorías cuando resultaba que eran unas bacterias las que mandaban en la báscula? «¿Grasa? Culpe a los bichos de sus tripas», decía un periódico. «¿Exceso de peso? Los microbios podrían ser los culpables», titulaba otro. Estos titulares estaban equivocados. El microbioma no reemplaza ni contradice otras causas bien comprendidas de la obesidad; solo está enredado con ellas. Otra de las estudiantes de Gordon, Vanessa Ridaura, lo demostró utilizando ratones para organizar batallas entre los microbios intestinales de personas delgadas y obesas.^[12] Primero cargó estas comunidades de origen humano en roedores libres de gérmenes. A continuación, alojó a los ratones en las mismas jaulas. Recordemos que los ratones se comen con facilidad los excrementos de otros ratones, llenando así constantemente sus intestinos de los microbios de sus vecinos. Cuando esto sucedió, Ridaura vio que los microbios «delgados» invadían el intestino de los que ya estaban colonizados por comunidades «obesas», e impedían a sus nuevos anfitriones ganar peso. Las invasiones opuestas nunca funcionaron: las comunidades obesas nunca conseguían arraigar si las delgadas estaban presentes.

No es que las comunidades delgadas fuesen de algún modo superiores. Lo que sucedió fue que Ridaura había inclinado las batallas a su favor alimentando sus ratones con pienso rico en vegetales. Las complejas fibras de estos alimentos ofrecían a los microbios muchas oportunidades de emplear las adecuadas enzimas digestivas, «puestos vacantes que ocupar», en palabras de Gordon. Las comunidades obesas constaban de pocas especies que pudieran ocupar esas posiciones, pero las comunidades delgadas estaban repletas de candidatos cualificados, entre ellos especialistas en romper fibras, como B-theta. De ese modo, cuando las comunidades obesas colonizaban el intestino de las delgadas, encontraban que cada bocado ya estaba siendo devorado, y cada nicho ya estaba ocupado. Por el contrario, cuando las comunidades delgadas entraban en el intestino de las obesas, encontraban un exceso de fibra sin comer, y florecían. Su éxito solo se evaporaba cuando Ridaura alimentaba a los ratones con productos abundantes en grasa y bajos en fibra, representativos de los peores extremos de la dieta occidental. Sin fibra, las comunidades delgadas no podían establecerse o hacían que los ratones dejaran de aumentar de peso. Solo podían infiltrarse en los intestinos de los ratones que comían saludablemente. El viejo consejo dietético sigue en pie, y los titulares demasiado entusiastas deben rechazarse.

De todo esto se extrae una lección básica: los microbios son importantes, pero también nosotros, sus anfitriones. Nuestros intestinos, como todos los ecosistemas, no se definen solo por las especies que viven en su interior, sino también por los nutrientes que fluyen por ellos. Una selva no es solo una selva tropical por sus aves, insectos, monos y plantas, sino también por la abundancia de lluvia y la luz solar que recibe y los muchos nutrientes presentes en el suelo. Si trasladásemos los habitantes de la selva a un desierto, lo pasarían muy mal. El equipo de Gordon ha aprendido la lección varias veces en el laboratorio, y también en Malaui.

Malaui tiene una de las tasas de mortalidad infantil más altas en el mundo, y la mitad de las muertes se deben a malnutrición. Pero la malnutrición se da de diferentes formas. Hay marasmo, y los niños terminan emaciados y esqueléticos. También hay kwashiorkor: fugas de fluidos de los vasos sanguíneos, lo que hace que los miembros se hinchen, los estómagos se distiendan y la piel sufra daños. Durante mucho tiempo, esto último ha estado envuelto en misterio. Se dice que estos daños son efecto de las dietas pobres en proteínas, pero ¿cómo es esto posible si los niños con kwashiorkor no suelen comer menos proteínas que los niños con marasmo? Y aún más: ¿por qué estos niños a menudo no mejoran aunque coman alimentos ricos en proteínas que les entregan organizaciones de ayuda? ¿Y por qué un niño puede padecer kwashiorkor mientras su gemelo idéntico, que tiene sus mismos genes, vive en el mismo poblado y come lo mismo, padece en cambio de marasmo?

Jeff Gordon cree que los microbios intestinales están involucrados, y pueden explicar las diferencias de salud entre niños que, en teoría, son idénticos. Después de que su equipo llevara a cabo sus innovadores experimentos sobre la obesidad, empezó a preguntarse si las bacterias pueden influir en esta patología, pero también si estas podrían estar involucradas en su polo opuesto, la malnutrición. Muchos de sus colegas pensaron que eso era improbable, pero Gordon no se amilanó y planeó un ambicioso estudio. Su equipo viajó a Malaui y fue recogiendo muestras de heces de un grupo de niños a medida que crecían desde el primer año de edad hasta los tres años. Encontraron que en los niños con kwashiorkor no se daba la progresión normal de los microbios intestinales propia de los sanos. En lugar de diversificarse y madurar con la edad, su ecosistema interno se estancaba. Su edad microbiológica pronto quedaba por detrás de su edad biológica.^[13]

Cuando el equipo trasplantó estas comunidades inmaduras a ratones libres de gérmenes, los roedores perdieron peso, pero solo si también comían alimentos que imitaban la dieta de Malaui, pobre en nutrientes. Si los ratones comían pienso estándar para roedores, no perdían mucho peso, cualesquiera que fuesen las bacterias que albergaran. Como en el estudio de Ridaura, lo decisivo era la combinación de comida pobre y microbios equivocados. Los microbios del kwashiorkor parecían interferir con las reacciones químicas en cadena que nutren nuestras células, lo que hacía más difícil que los niños obtuvieran energía de los alimentos, los cuales, por cierto, eran muy poco energéticos.

El tratamiento estándar para la malnutrición es una energética mezcla enriquecida de pasta de cacahuetes, azúcar, aceite vegetal y leche. Pero el equipo de Gordon observó que la pasta solo produce un breve efecto en las bacterias de los niños con kwashiorkor (lo que explicaría por qué no siempre funciona). En cuanto volvían a la dieta normal en Malaui, sus microbios también volvían como un bumerán a su anterior estado empobrecido. ¿Por qué?

Imaginemos una pelota en reposo sobre un valle rodeado de empinadas pendientes. Si empujamos la pelota, ascenderá por una pendiente, se ralentizará y acabará regresando a su posición inicial. Para conseguir que la pelota suba la pendiente hasta su cima y pase a un valle vecino, se necesitará darle un gran empujón o varios pequeños seguidos. Así es como funcionan los ecosistemas: tienen cierta resistencia al cambio, que solo puede ser vencida si se los empuja a un estado diferente. Imaginemos que la pelota es un arrecife de coral sano. El aumento de las temperaturas lo empuja levemente. Una incursión de algas lo empuja más arriba por la pendiente. Unos restos de hierro lo impulsan aún más. Al final, la desaparición de los tiburones lo lleva a la cima y, a continuación, al siguiente valle, al fondo del cual cae y se asienta en un nuevo estado dominado por las algas. Es un estado menos sano —disbiótico incluso—, pero conserva, como al principio, su resistencia. Empujarla de nuevo desde su estado dominado por las algas hacia su estado de arrecife sano y lleno de peces requerirá mucho esfuerzo.^[14]

El mismo tipo de cambio ocurre en nuestros cuerpos. Ahora, la pelota es el intestino de un niño. Una dieta pobre cambia los microbios dentro de él. También perjudica al sistema inmunitario del niño al cambiar su capacidad para controlar el microbioma intestinal y abrir una puerta a infecciones perjudiciales que alteran aún más las comunidades. Y una vez que estas comunidades empiezan a arruinar el intestino, le impiden absorber de forma eficiente los nutrientes, y las consecuencias son mayor malnutrición, problemas inmunitarios más severos, más microbiomas distorsionados y así sucesivamente. La pelota sube y sube hasta que alcanza la cima para luego descender al siguiente valle disbiótico. Una vez que los microbiomas terminan allí, puede ser difícil hacer que regresen al estado anterior.

Junto a mi escritorio hay un termostato montado en la pared. Es de los antiguos, y, por tanto, tiene un dial en vez de una pantalla digital. Si lo bajo, la temperatura de la casa se queda entre templada y fresca, y si lo subo, la temperatura es demasiado alta y siento calor. Para tener la temperatura ideal, he de buscar algún punto intermedio, un punto de perfecta comodidad. El sistema inmunitario, a pesar de su complejidad, se parece mucho a ese dial. Funciona como un «inmunostato» que, en lugar de la temperatura, estabiliza nuestras relaciones con los microbios.^[15] Maneja los billones de microbios benignos que conviven con nosotros y frustra las invasiones de minorías infecciosas. Si está demasiado bajo, se relaja, no detecta amenazas y nos expone a infecciones. Si está demasiado alto, se excita, ataca por error a nuestros microbios y provoca inflamaciones crónicas. Debe mantenerse en un punto exacto entre estos extremos, equilibrando las células y moléculas que causan la inflamación con las que la reprimen. Debe reaccionar de forma equilibrada, sin exagerar. Pero durante el último medio siglo hemos subido nuestros inmunostatos a puntos cada vez más altos mediante una combinación de higiene, antibióticos y dietas modernas. Como resultado, tenemos unos sistemas inmunitarios que se ponen furiosos con las cosas más inofensivas, como el polvo, ciertas moléculas de nuestra comida, los microbios alojados en nosotros y hasta nuestras propias células.

Tal es lo que ocurre en la enfermedad inflamatoria intestinal, o EII.^[16] Esta enfermedad consiste en una inflamación grave del intestino que se manifiesta con dolor crónico, diarrea, pérdida de peso y fatiga. Suele comenzar en adolescentes y adultos jóvenes, golpeándoles en la flor de la vida, marcándoles con estigmas sociales y obligándoles a buscar tratamientos. Aunque los medicamentos y la cirugía pueden tener los síntomas bajo control, han de convivir toda su vida con la amenaza de la recaída. Los dos tipos principales de EII —colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn— han existido durante siglos, pero las tasas se dispararon después de la Segunda Guerra Mundial, especialmente en los países desarrollados.

Las causas de la EII todavía no están claras. Los científicos han identificado 160 variantes genéticas vinculadas a la enfermedad, pero como estas variantes son comunes en la población general y relativamente estables en su prevalencia, no pueden explicar la repentina aparición de la enfermedad. Sin embargo, apuntan a un culpable diferente. La mayoría de estas variantes están implicadas en la producción de la mucosa que solidifica el revestimiento del intestino o regula el sistema inmunitario, procesos que mantienen a los microbios disciplinados. Y aunque los genes humanos no cambian con la suficiente rapidez para explicar la repentina aparición de la EII, los microbios sí lo hacen.

Los científicos sospechan desde hace tiempo que existe un culpable microbiano detrás de la EII, pero, a pesar de que se han realizado investigaciones exhaustivas, no han acusado a ningún patógeno en particular. Es más probable que el problema, como ocurría con los corales de Rohwer y los niños malnutridos de Gordon, se encuentre en una comunidad de microbios normales que se ha desmandado. Los microbiomas intestinales de los pacientes con EII ciertamente difieren de los de los individuos sanos, pero la lista de posibles sospechosos parece cambiar con cada nuevo estudio, lo cual no sería de extrañar, siendo la EII tan diversa. No obstante, han aparecido algunos patrones generales. El microbioma de la EII tiende a ser menos diverso y estable que el de otros más saludables. Carece de microbios antiinflamatorios, incluidos fermentadores de fibras como Faecalibacterium prausnitzii y B. fragilis. En su lugar hay floraciones de especies inflamatorias, como Fusobacterium nucleatum y cepas invasivas de E. coli.

Estos microbios cumplen un cometido esencial, pero ninguna especie en particular crea o rompe el ecosistema. La enfermedad parece deberse a una disbiosis. Toda la comunidad se vuelve más inflamatoria, elevando el inmunostato del anfitrión a los grados máximos. ¿Cómo se crean estas comunidades? ¿Es algo dietético lo que nutre a las especies inflamatorias? ¿Son los antibióticos, que matan a los antiinflamatorios? ¿Son las variantes genéticas que alteran el sistema inmunitario del anfitrión interrumpiendo su capacidad para manejar sus microbios? Esto último parece posible: Wendy Garrett ha demostrado que ratones mutantes carentes de genes inmunitarios importantes terminan albergando comunidades microbianas inusuales en su intestino, y que esas comunidades pueden provocar signos de EII cuando se trasplantan a ratones sanos. Esto también indica que el microbioma puede contribuir a la enfermedad, en lugar de reaccionar a su presencia. Pero ¿provocan realmente estos microbios la inflamación, o tan solo la perpetúan una vez que aparece? Y si son perpetuadores, ¿qué inició la inflamación intestinal? ¿Una infección? ¿Una toxina ambiental? ¿Algunos alimentos que afectaron al revestimiento del intestino? ¿Las variantes genéticas que ya habían hecho al sistema inmunitario del anfitrión propenso a una reacción exagerada?

Todas estas posibilidades podrían ser ciertas. Desentrañarlas es complicado, sobre todo porque nadie sabe de antemano quién va a padecer la EII. Sin esta previsión, es casi imposible ver cómo el microbioma cambia cuando la enfermedad empieza a manifestarse y así discernir la dirección de causa y efecto. Lo máximo que alguien ha logrado demostrar es que los microbios ya son disbióticos en personas diagnosticadas hace poco tiempo.^[17] Es casi seguro que no existe un único desencadenante, microbiano o no, de la EII. Probablemente sean necesarios varios ataques para dejar al ecosistema en un estado inflamatorio.

Herbert «Skip» Virgin publicó un caso práctico que apoya a la perfección esta idea.^[18] Trabajó con ratones que tenían una mutación genética que es común en personas con enfermedad de Crohn. Estos roedores padecían inflamación intestinal, pero solo si estaban infectados por un virus que dejaba fuera de combate a su sistema inmunitario y estaban expuestos a una toxina inflamatoria y tenían un conjunto normal de bacterias intestinales. Si cualquiera de estos desencadenantes estaba ausente, los ratones se mantenían sanos. Era la combinación de susceptibilidad genética, infección vírica, problemas inmunitarios, una toxina ambiental y su microbioma lo que les provocaba la EII. Esta complejidad contribuye a explicar por qué la enfermedad es tan variable. Cada caso tiene su propia y complicada historia de reveses.

Estos principios son también aplicables a otras enfermedades inflamatorias, como la diabetes del tipo 1, la esclerosis múltiple, las alergias, el asma, la artritis reumatoide y otras más.^[19] En todas ellas, un sistema inmunitario fanático lanza ataques mal dirigidos contra amenazas imaginarias. «Uno de los denominadores comunes es un nivel moderado de inflamación en el anfitrión. Es algo que se halla en el corazón mismo de todos estos problemas —dice Justin Sonnenburg, antiguo miembro del equipo de Gordon—. Algo ha sucedido para dar más peso al lado proinflamatorio y menos al antiinflamatorio. ¿Por qué los occidentales viven en tal estado hiperinflamatorio?» ¿Y por qué, como en la EII, hemos caído en tal estado en el último medio siglo, un periodo en el que todas estas enfermedades, antes raras, se han vuelto mucho más comunes? «En estas plagas modernas, todas las líneas van en la misma dirección —añade Sonnenburg—. Todas las tendencias son las mismas. Tiene que haber algunos factores importantes en nuestro estilo de vida moderno que expliquen una gran proporción de lo que está sucediendo. No va a haber treinta cosas diferentes que estemos haciendo que causen treinta enfermedades diferentes. Mi conjetura es que hay cinco, o tres, o tal vez incluso una sola cosa que explicaría el 90 por ciento [de casos] del 90 por ciento de estas enfermedades. Parece que tiene que haber una única causa unificadora.»

En 1976, un pediatra llamado John Gerrard observó un patrón peculiar de enfermedades en la población de Saskatoon, la ciudad canadiense que durante veinte años fue su hogar. La población blanca de la ciudad era más propensa a padecer enfermedades alérgicas como asma, eczemas y urticarias que las comunidades indígenas metis, mientras que estas eran infectadas con más frecuencia por tenias, bacterias y virus. Gerrard se preguntó si esas tendencias estarían relacionadas, si las enfermedades alérgicas no serían «el precio que pagarían algunos miembros de la comunidad blanca por su relativa inmunidad a enfermedades causadas por virus, bacterias y [lombrices]». En 1989, al otro lado del Atlántico, el epidemiólogo David Strachan llegó a una conclusión similar tras estudiar a 17.000 niños británicos. Cuantos más hermanos mayores tenían, menos probable era que padecieran la fiebre del heno. «Estas observaciones […] podrían explicarse considerando que una infección en la primera infancia, transmitida por contacto no higiénico con los hermanos mayores, hubiera puesto freno a las enfermedades alérgicas», escribió Strachan en un artículo titulado de forma aliterativa: «Hay fever, hygiene, and household size» («Fiebre del heno, higiene y tamaño de la familia») La h de en medio era la decisiva. Finalmente, dio un nombre a la idea: la hipótesis de la higiene.^[20]

La hipótesis, tal como se presenta ahora, sostiene que los niños de los países desarrollados ya no sufren las enfermedades infecciosas que solían contraer antes, y así crecen con sistemas inmunitarios inexpertos y asustadizos.^[21] Son más sanos a corto plazo, pero su sistema inmunitario siente pánico y exagera sus respuestas a desencadenantes inofensivos, como el polen. Este concepto implica una compensación nada envidiable entre enfermedad infecciosa y enfermedad alérgica, como si estuviésemos destinados a padecer o la una o la otra. Versiones posteriores de la hipótesis de la higiene desplazaron el énfasis de los patógenos a los microbios benévolos que educan a nuestros sistemas inmunitarios, o a las especies ambientales que se esconden en el lodo y el polvo, e incluso a los parásitos que causan infecciones duraderas, pero tolerables. Para ellos se emplea ahora la expresión «viejos amigos».^[22] Ellos han sido parte de nuestras vidas a lo largo de nuestra historia evolutiva, pero últimamente, su puesto se tambalea.

Su desaparición no se debe solo a un aseo personal más estricto, como la palabra «higiene» parece insinuar. También se debe a las diversas particularidades de la vida urbana: familias más pequeñas, el abandono del barro campestre por el cemento, la preferencia por el agua clorada y los alimentos desinfectados y un alejamiento cada vez mayor del ganado, las mascotas y otros animales. Todos estos cambios han sido consecuentemente relacionados con un mayor riesgo de enfermedades alérgicas e inflamatorias, y todos ellos reducen la gama de microbios a que estamos expuestos. Un solo perro puede provocar un efecto enorme. Cuando Susan Lynch aspiró el polvo de dieciséis hogares, encontró que aquellos sin animales con pelo eran «desiertos microbianos». Los que tenían gato eran mucho más ricos en microbios, y aún más los que tenían perro.^[23] Resultó que el mejor amigo del hombre es un medio de transporte para los viejos amigos del hombre.

Los perros traen microbios de fuera, ofreciendo una mayor biblioteca de especies con las que poblar y desarrollar nuestros microbiomas. Cuando Lynch introdujo en roedores estos microbios del polvo asociados a los perros, observó que los primeros se volvían menos sensibles a varios alérgenos. Las comidas polvorientas también aumentaban en más de 100 el número de especies bacterianas residentes en los intestinos de los roedores, de las cuales una al menos podría protegerlos de los alérgenos. Tal es, en esencia, la hipótesis de la higiene y sus diversas consecuencias: la exposición a una gama más amplia de microbios puede cambiar el microbioma y suprimir la inflamación alérgica, al menos en ratones.

Pero los animales de compañía no son nuestros proveedores más importantes de viejos amigos microbianos. Cuando los niños nacen, son colonizados por los microbios vaginales de sus madres, un regalo que crea cadenas de transmisión que se propagan a través de generaciones. Esto también está cambiando. Alrededor de un cuarta parte de los niños del Reino Unido y un tercio de los de Estados Unidos nacen hoy por cesárea, y muchas cesáreas se realizan por elección personal. María Gloria Domínguez-Bello observó que, si los niños nacen a través de una abertura en el abdomen de su madre, sus primeros microbios provienen de la piel de esta y del ambiente hospitalario, en lugar de su vagina.^[24] No está claro qué suponen estas diferencias a largo plazo, pero del mismo modo que los primeros colonos de una isla determinan las especies que finalmente se establecerán en ella, los efectos de los primeros microbios de un niño podrían propagarse a las futuras comunidades. Esto quizá explicaría por qué los nacidos por cesárea son más propensos a padecer más adelante alergias, asma, enfermedad celíaca y obesidad. «El sistema inmunitario del recién nacido es ingenuo, y lo primero que encuentre iniciará su educación —dice Domínguez-Bello—. Su sistema inmunitario podría verse comprometido si empieza reconociendo a unos tipos malos en lugar de a los buenos chicos normales. Podría crear una diferencia para el resto de su vida.»

La alimentación con leche maternizada puede exacerbar estos problemas. Como ya hemos visto, la leche materna crea el ecosistema de un bebé. Proporciona a su intestino más microbios colonizadores, además de los HMO, esos azúcares de la leche materna que alimentan a los microbios y nutren a compañeros coadaptados como el B. infantis. Estas capacidades pueden sobrescribir cualquier diferencia inicial originada por una cesárea, pero «si se opta por la cesárea y luego la leche maternizada, yo diría que [el bebé] estará, sin lugar a dudas, en una trayectoria diferente», dice el experto en leche David Mills. Una vez destetado y capaz de comer, esa trayectoria puede estar aún más desviada si no se proporciona a nuestros amigos microbianos los alimentos adecuados. Las grasas saturadas pueden nutrir los microbios inflamatorios. Y también pueden hacerlo dos aditivos alimentarios comunes, el CMC y el P80, utilizados para alargar el tiempo de conservación de helados, postres congelados y otros alimentos procesados; también eliminan los microbios antiinflamatorios.^[25]

La fibra dietética produce los efectos opuestos. Este es un término genérico para varios carbohidratos vegetales complejos que nuestros microbios pueden digerir. La fibra ha sido un pilar de los consejos de vida sana desde que Denis Burkitt, un cirujano misionero irlandés, advirtió que los aldeanos de Uganda comían hasta siete veces más fibra que los occidentales. Sus heces eran cinco veces más pesadas, pero pasaban por el intestino dos veces más rápido. En los años setenta, Burkitt promovió cual evangelio la idea de que esta dieta rica en fibra explicaba por qué los ugandeses rara vez padecían diabetes, enfermedades del corazón, cáncer de colon y otras enfermedades que son más comunes en el mundo desarrollado. Parte de esta diferencia se debe sin duda al hecho de que las enfermedades crónicas son más comunes en la vejez y de que la esperanza de vida es mayor en Occidente. Pero Burkitt estaba en el buen camino. «Estados Unidos es una nación estreñida —dijo sin rodeos—. A menores heces, mayores hospitales.»^[26]

Pero no sabía por qué. Se imaginaba que la fibra era como una «escoba colónica» que barre los intestinos de agentes cancerígenos y otras toxinas. No pensaba en los microbios. Ahora sabemos que cuando las bacterias descomponen la fibra, producen sustancias químicas llamadas ácidos grasos de cadena corta (SCFA, del inglés short chain fatty acids); estos provocan una afluencia de células antiinflamatorias que devuelven al sistema inmunitario demasiado excitado a un estado de calma. Sin fibra, ponemos nuestros inmunostatos en valores más altos, y eso nos predispone a las enfermedades inflamatorias. Para empeorar las cosas, cuando la fibra está ausente, nuestras bacterias, demasiado hambrientas, reaccionan devorando todo lo que pueden encontrar, incluida la mucosa que recubre el intestino. Cuando esta capa desaparece, las bacterias penetran más en el revestimiento del intestino, donde pueden desencadenar respuestas de las células inmunitarias que hay debajo de él. Y sin la influencia restrictiva de los SCFA, esas respuestas pueden adquirir con facilidad proporciones extremas.^[27]

La falta de fibra también modifica el microbioma intestinal. Como hemos visto, la fibra es tan compleja que abre accesos a una amplia gama de microbios con las enzimas digestivas adecuadas. Si estas aberturas están demasiado tiempo cerradas, el grupo de microbios capaces de acceder se reduce. Erica Sonnenburg, esposa y colega de Justin, lo demostró sometiendo a los ratones durante unos meses a una dieta baja en fibra.^[28] Los ratones perdían la diversidad de su microbiota. Y la recuperaban cuando volvían a comer fibra, pero no por completo; muchas especies se habían despedido y nunca regresaron. Cuando estos ratones se aparearon, nacieron crías que iniciaron su vida con un microbioma ligeramente empobrecido. Y si estas crías comían también más alimentos bajos en fibra, desaparecían del radar aún más microbios. A medida que se sucedían las generaciones, más y más viejos amigos perdían el contacto con ellas. Esto podría explicar por qué la diversidad de microbios intestinales es mucho más baja en los occidentales que en los habitantes de las zonas rurales de Burkina Faso, Malaui y Venezuela.^[29] No solo comemos menos vegetales, sino que además procesamos de una manera radical los que comemos. Por ejemplo, el proceso de molienda, que convierte el trigo en harina, elimina la mayor parte de la fibra del grano. Estamos, en palabras de los Sonnenburg, «matando de hambre a nuestra parte microbiana».

Por si no fuera suficiente, al cortar las rutas por las que los microbios llegan a nosotros, y luego matar de hambre a los que lo consiguen, también atacamos a los supervivientes que aún quedan con sus mayores adversarios: los antibióticos. Desde que existen, los microbios han usado estas sustancias para luchar unos contra otros. Los humanos aprovecharon por primera vez este arsenal antiguo en 1928, y lo hicieron por accidente. Al regresar a su laboratorio de unas vacaciones en el país, el químico británico Alexander Fleming se dio cuenta de que un hongo había aterrizado en uno de sus cultivos bacterianos y había dejado a su alrededor una zona de microbios masacrados. Fleming aisló de ese hongo una sustancia química que llamó penicilina. Doce años después, Howard Florey y Ernst Chain inventaron una manera de producir en masa esa sustancia, convirtiendo aquella oscura mancha fúngica en el medicamento salvador de innumerables tropas aliadas durante la Segunda Guerra Mundial. Así comenzó la moderna era de los antibióticos. Los científicos encontraron luego, uno tras otro y en rápida sucesión, nuevos tipos de antibióticos, pulverizando muchas enfermedades mortales bajo el tacón de la bota farmacéutica.^[30]

Pero los antibióticos son armas de choque. Matan a las bacterias que queremos matar, y de paso a las que no queremos matar, un método que es como destruir una ciudad con una bomba atómica para eliminar las ratas. Ni siquiera necesitamos ver a las ratas para comenzar la masacre: muchos antibióticos se prescriben sin necesidad para tratar infecciones víricas que no pueden detener. Los medicamentos se usan de manera tan frívola que, un día cualquiera, entre un 1 y un 3 por ciento de los habitantes del mundo desarrollado toman algún tipo de antibiótico. Según un cálculo al respecto, cada niño norteamericano recibe casi tres tratamientos con antibióticos antes del segundo año de vida, y diez antes del décimo.^[31] Mientras tanto, otros estudios han demostrado que hasta los tratamientos de corta duración con antibióticos pueden cambiar el microbioma humano. Algunas especies desaparecen de manera temporal. La diversidad se desploma. Una vez que dejamos de tomar antibióticos, las comunidades vuelven en gran parte, pero no por completo, a su estado original. Como en el experimento de Sonnenburg con la fibra, cada agresión deja al ecosistema algo abollado. Pero las abolladuras aumentan si las agresiones se suceden.

Irónicamente, este daño colateral puede allanar el camino a más enfermedades. Recordemos que un microbioma rico y próspero actúa como una barrera contra las invasiones de patógenos. Cuando nuestros viejos amigos desaparecen, esa barrera también lo hace. En su ausencia, las especies más peligrosas pueden aprovechar los nutrientes no consumidos y ocupar las vacantes ecológicas.^[32] La Salmonella, que causa intoxicación alimentaria y fiebre tifoidea, es uno de estos oportunistas. El Clostridium difficile, que produce diarrea severa, es otro. Estas especies se multiplican para llenar los vacíos dejados por un microbioma menguante, dando voraz cuenta de las sobras que normalmente alimentarían a los competidores desaparecidos. Esta es la razón de que el C. difficile afecte sobre todo a las personas que han tomado antibióticos, y de que la mayoría de las infecciones se produzcan en hospitales, residencias de ancianos y otros centros donde se prestan cuidados médicos. Hay quien habla de enfermedad creada por el hombre, por estar asociada a instituciones destinadas a cuidar nuestra salud. Es la consecuencia involuntaria de la costumbre de matar microbios de forma indiscriminada, algo parecido a bombardear con herbicidas un jardín infestado de maleza y esperar que las flores crezcan en su lugar; a menudo solo se consigue que haya más hierbajos.^[33]

Incluso dosis muy ligeras de antibióticos pueden tener consecuencias imprevistas. En 2012, Martin Blaser administró antibióticos a ratones jóvenes en dosis demasiado bajas para tratar cualquier enfermedad. Aun así, el medicamento cambió los microbios intestinales de los roedores al favorecer comunidades que eran mejores obteniendo energía de los alimentos. Los ratones engordaron. A continuación, el equipo de Blaser administró a otros ratones dosis bajas de penicilina, a unos al nacer y a otros tras el destete, y observó que los primeros ganaron peso una vez dejaron de recibir el medicamento. Sus microbiomas se normalizaron, pero continuaron engordando, y cuando los investigadores trasplantaron estas comunidades microbianas a ratones libres de gérmenes, los receptores también aumentaron de peso. Esto indica dos cosas importantes. En primer lugar, hay una etapa crítica en los comienzos de la vida durante la cual los antibióticos pueden tener efectos particularmente potentes. Y, en segundo lugar, estos efectos dependen de los cambios en el microbioma, pero persisten cuando se vuelve casi por completo a la normalidad. El segundo punto es importante, y del primero puede decirse que es algo sabido. Sin darse cuenta, los agricultores hacen el mismo experimento desde los años cincuenta, cuando empezaron a engordar su ganado con dosis bajas de antibióticos. No importa cuál sea el antibiótico o la especie, el resultado es siempre el mismo: los animales crecen con más rapidez y su peso acaba siendo mayor. Todo el mundo sabía que estos «promotores del crecimiento» funcionaban, pero nadie entendía bien por qué. El trabajo de Blaser sugiere una posible explicación: los antibióticos perturban el microbioma, y el resultado es un aumento de peso.^[34]

Blaser ha sugerido con frecuencia que el uso excesivo de antibióticos podría estar detrás del «dramático aumento de padecimientos como la obesidad», por no mencionar otras plagas modernas. ¿Son ellos? Los efectos en sus experimentos son relativamente pequeños: los ratones tratados con antibióticos ganan peso, pero solo un 10 por ciento más; lo equivalente en una persona de setenta kilos a siete kilos adicionales, o a dos unidades en el índice de masa corporal (IMC). Pero también hay que decir que los ratones no son como los humanos, y los estudios realizados en humanos son mucho menos consistentes en relación con el vínculo entre antibióticos y obesidad. Uno de los que llevó a cabo el propio Blaser demostró que los bebés que reciben dosis de antibióticos no son más propensos al sobrepeso a la edad de siete años. E incluso los estudios con animales son también inconsistentes: en otros experimentos con ratones, los científicos han visto que dosis elevadas de algunos antibióticos, administradas de manera temprana, pueden llegar a entorpecer el crecimiento o reducir la grasa corporal.

También resulta posible que la exposición temprana a los antibióticos incremente el riesgo de alergias, asma y enfermedades autoinmunes por haber alterado el microbioma en un punto crítico, pero, como ocurre con la obesidad, los riesgos siguen siendo nebulosos e imprecisos. Los beneficios de los antibióticos son mucho más claros. En palabras de Barry Marshall, ganador del Premio Nobel, «nunca maté a nadie dándole antibióticos, pero sé de muchos que murieron por no haberlos recibido».^[35] Antes de existir los antibióticos, eran muchas las personas que morían de simples rasguños, mordeduras, episodios de neumonía y partos. Con los antibióticos, estos casos potencialmente mortales son controlables. La vida cotidiana se tornó más segura. Y procedimientos médicos que antes comportaban un riesgo de infección grave se hicieron factibles y habituales: cirugía plástica, cesárea, cirugía de cualquier órgano abundante en bacterias, como el intestino; tratamientos inmunosupresores, como la quimioterapia contra el cáncer y los trasplantes de órganos, y cualquier intervención en la que se empleen catéteres, stents o implantes, como la diálisis renal, el bypass cardiaco o la colocación de prótesis de cadera. Gran parte de la medicina moderna se sustenta sobre los cimientos que pusieron los antibióticos, y ahora estos cimientos empiezan a agrietarse. Hemos usado estos medicamentos de forma tan indiscriminada que muchas bacterias han evolucionado hasta hacerse resistentes a ellos, y actualmente hay cepas casi invencibles a las que no les afecta ninguno de los medicamentos que usemos contra ellas.^[36] Al mismo tiempo, hemos fracasado por completo en el desarrollo de nuevos fármacos que puedan reemplazar a los que se están volviendo obsoletos. Nos encaminamos hacia una aterradora era posantibióticos.

El problema con los antibióticos no es tanto su uso como su abuso, el cual perturba nuestro microbioma y fomenta la aparición de bacterias resistentes a los antibióticos. La solución no es demonizar estos medicamentos, sino emplearlos de manera juiciosa, cuando de verdad son necesarios y con pleno conocimiento de sus riesgos y beneficios. «Hasta ahora hemos visto los antibióticos como algo que solo podía ser positivo. Un médico podía decir a un paciente: “probablemente no le ayudará, pero no le hará daño” —dice Blaser—. Pero, una vez piensas que podría resultar nocivo, hay que reconsiderar esas ideas.» Rob Knight vio clara la necesidad de replanterarse el asunto cuando su joven hija sufrió una infección por estafilococos. «Yo pensé: por un lado, esta infección, que podría poner en peligro su vida y le está produciendo grandes dolores, desaparecerá —explica—. Mas, por otro lado, su IMC podría aumentar a los ocho años. Tratamos de mantenerla en general libre de antibióticos, pero cuando actúan son asombrosos.»

Otros perturbadores agentes microbianos nos obligan a tomar una decisión muy parecida. Un buen saneamiento se considera un bien incuestionable para la salud pública, y nos ha ahorrado muchas enfermedades infecciosas. Pero lo hemos llevado demasiado lejos. «La higiene ha pasado de ser una devoción a constituir una religión —dijo Theodor Rosebury—. Nos estamos convirtiendo en una nación de neuróticos bañados, restregados y desodorizados.» Esto lo escribió en 1969.^[37] Las cosas están peor ahora. Si busco online algún distribuidor de productos «antibacterianos», puedo encontrar toallitas de mano, jabones, champús, cepillos de dientes, cepillos para el cabello, detergentes, vajillas, ropa de cama y hasta calcetines. Un antibacteriano químico llamado triclosán se encuentra en una amplia gama de productos: dentífricos, cosméticos, desodorantes, utensilios de cocina, juguetes, ropa y materiales de construcción. La higiene ha llegado a significar un mundo libre de microbios, sin darnos cuenta de las consecuencias de un mundo así. Hemos arremetido contra los microbios demasiado tiempo, y creado un mundo que es también hostil a los que necesitamos.

A Martin Blaser no solo le preocupa que algunas personas carezcan de microbios importantes. También le preocupa, y no poco, que algunas especies puedan desaparecer por completo. Consideremos la Helicobacter pylori, su bacteria favorita. Blaser fue en parte responsable de arruinar su reputación en los años noventa. Los científicos ya sabían que causaba úlceras estomacales, pero él y otros confirmaron que también aumentaba el riesgo de padecer cáncer de estómago. Solo más tarde reconoció el lado beneficioso del microbio: reduce los riesgos de reflujo (un padecimiento en el que el ácido gástrico asciende hasta la garganta), cáncer de esófago y quizá asma. Blaser habla ahora de la H. pylori con simpatía. Es uno de los más viejos de nuestros viejos amigos, y nos ha infectado durante al menos 58.000 años.

Ahora está en la lista de especies amenazadas. Su reputación de patógeno ha dado pie a serios, resonantes y exitosos intentos de erradicarlo. («La única Helicobacter pylori buena es una Helicobacter pylori muerta», pudo leerse en un artículo de opinión de The Lancet.) Antes un microorganismo omnipresente, hoy solo se encuentra en el 6 por ciento de los niños de los países occidentales. Durante el último medio siglo, «este viejo, constante y casi universal y dominante habitante del estómago humano ha ido desapareciendo», escribe Blaser. Su pérdida significa que menos personas sufren de úlceras y cáncer de estómago, sin duda, algo bueno. Pero si Blaser lleva razón, la misma pérdida puede haber precipitado un aumento del reflujo y del cáncer de esófago. ¿Qué importan más, los pros o los contras? Parece que ni unos ni otros. En un gran estudio con casi 10.000 personas, Blaser demostró que la presencia o la ausencia de la H. pylori no tenía absolutamente ningún efecto en el riesgo de morir una persona a cualquier edad. ¿Importa entonces que la H. pylori esté desapareciendo? Tal vez no, pero Blaser sostiene que su declive es precursor de otras extinciones similares. La H. pylori, al ser fácil de detectar, es el canario en una mina de carbón. Nos advierte de que otros microbios podrían estar desapareciendo delante de nuestras narices.^[38]

B. infantis, el colonizador infantil alimentado por la leche materna, también podría estar en peligro. El equipo de David Mills ha observado recientemente que el B. infantis está presente entre el 60 y el 90 por ciento de los lactantes de países como Bangladesh o Gambia, pero solo entre el 30 y el 40 por ciento de los lactantes de países desarrollados como Irlanda, Suecia, Italia y Estados Unidos.^[39] La alimentación con leche maternizada no puede explicar esta diferencia, ya que casi todos los lactantes del estudio fueron amamantados. Las cesáreas tampoco son las causantes, pues la mayoría de los niños de Bangladesh —los que con más probabilidad tendrían el B. infantis— nacieron de esa manera. En lugar de una sólida explicación, Mills tiene una especulación. Dice que, al parecer, el B. infantis desaparece del intestino en la edad adulta, lo que significa que las madres podrían no estar en condiciones de transmitirlo a sus hijos. Esto no ha sido un problema durante la mayor parte de la historia humana, porque siempre hubo mujeres que amamantaban o criaban a hijos de otras. «Siempre había niños amamantados, y el B. infantis circulaba entre ellos y sus madres», dice Mills. Pero a medida que los padres se aislaban, esas cadenas de transmisión se rompían. Quizá por eso el microbio haya comenzado a desaparecer de las poblaciones occidentales, incluso entre los niños amamantados. La leche materna no puede nutrirlo si está ausente desde el principio. Sea o no cierta esta suposición, es seguro que el B. infantis va camino de engrosar la lista de especies microbianas en peligro de extinción.

Este trabajo subraya un principio importante: solo nos daremos cuenta de que los países desarrollados carecen de microbios importantes si estudiamos una ancha franja de la humanidad actual. Hasta hace poco, la mayoría de las investigaciones sobre el microbioma se había centrado en personas de países «raros», es decir, occidentales, instruidos, industrializados, ricos y democráticos.(2) Estas naciones representan solo la octava parte de la población mundial; centrarse en ellas es como tratar de entender cómo funcionan las ciudades estudiando las de Londres o Nueva York e ignorando otras como Bombay, Ciudad de México, São Paulo o El Cairo. Reconociendo este problema, los microbiólogos han analizado microbiomas de comunidades rurales de Burkina Faso, Malaui y Bangladesh. Otros han trabajado con cazadores-recolectores, entre ellos los yanomami de Venezuela, los matsés de Perú, los hadza de Tanzania, los baka de la República Centroafricana, los asaro y los sausi de Papúa Nueva Guinea y los pigmeos del Camerún.^[40] Todos estos grupos conservan sus estilos de vida tradicionales. Todos encuentran o capturan su alimento. Rara vez, si es que ha habido alguna, han estado expuestos a la medicina moderna. Son todavía personas de hoy con los microbios modernos existentes en el mundo actual, pero al menos nos dan una idea del aspecto que tienen sus microbiomas sin todos los aderezos de la vida industrializada.

Todas estas personas tienen microbiomas mucho más diversos que los de Occidente. Sus multitudes son más multitudinarias. También contienen especies y cepas que no se detectan en las muestras tomadas en Occidente. Por ejemplo, tanto los hadza como los matsés tienen altas concentraciones de Treponema, un grupo microbiano que incluye a la bacteria de la sífilis. Sus cepas no están relacionadas con las que causan esta enfermedad, sino con parientes suyos inofensivos que digieren los carbohidratos. Y estas cepas, que están presentes en cazadores-recolectores y en simios, están ausentes en las poblaciones industrializadas. Tal vez formen parte de un antiguo paquete de microbios que nuestros antepasados compartieron, pero con los que las personas de los países desarrollados perdieron todo contacto. Los estudios de heces fosilizadas también sugieren que la gente de la época preindustrial tenía un conjunto mucho más rico de microbios intestinales que el de los actuales habitantes de las ciudades.

¿Nos hemos vuelto menos saludables en consecuencia? Hay algunas pruebas de que un microbioma diverso resiste mejor a invasores como el C. difficile, y que una diversidad escasa acompaña con frecuencia a ciertas enfermedades. Un gran equipo europeo midió en un estudio dirigido por Oluf Pedersen esta diversidad contando el número de genes bacterianos presentes en el intestino de casi 300 personas.^[41] Comparadas con voluntarios con un elevado número de genes bacterianos, aquellas personas con bajos recuentos eran más propensas a la obesidad y a mostrar signos de inflamación y problemas metabólicos. Sus comunidades mermadas podrían también ser consecuencia de una mala salud, en lugar de su causa. Hasta ahora, nadie ha demostrado que las personas con microbiomas menos variados sean más propensas a contraer enfermedades. Y se dan casos de personas con microbiomas variados que son más propensas a albergar ciertos parásitos intestinales.^[42]

También hay signos de que el microbioma humano ha ido menguando antes de que comenzara la era de los antibióticos, y aun antes de la Revolución industrial. Si en los ambientes rurales los humanos tienen microbiomas intestinales más variados que en los urbanos, chimpancés, bonobos y gorilas tienen comunidades aún más variadas; desde que nos separamos de nuestros parientes antropoides, nuestro microbioma se ha ido contrayendo lentamente.^[43] Tal vez tan solo hayamos mejorado en la limpieza de los parásitos intestinales. Además, nuestras dietas han cambiado. Gorilas, chimpancés y bonobos comen gran cantidad de plantas. Los campesinos también lo hacen, pero cocinan su comida, descomponiéndola con el calor y restando algunas responsabilidades digestivas a sus microbios. Los norteamericanos llevan más allá esta independencia digestiva consumiendo menos plantas y despojando de fibra a las que comen. Los animales terminan poseyendo el microbioma que necesitan, y como nuestras necesidades se han reducido, también lo ha hecho nuestro acervo de socios microbianos.

Pero estos cambios se produjeron a lo largo de milenios, dando tiempo a anfitriones y microbios para acostumbrarse a nuevos arreglos. Aunque no deja de ser preocupante que nuestros microbiomas estén cambiando de forma acelerada y en cuestión de generaciones se estén rompiendo viejos contratos. Ambas partes se acostumbrarán finalmente al nuevo statu quo, pero este proceso podría requerir muchas más generaciones. «Es a medio plazo como consideramos el problema», afirma Sonnenburg. Quiere decir ahora.

Blaser comparte esta preocupación: «La pérdida de diversidad microbiana sobre y dentro de nuestros cuerpos tiene un precio tremendo», ha escrito. Habla de un desastre inminente, «tan desolador como una ventisca azotando un paisaje helado, y que llamó “invierno antibiótico”».^[44] Exagera; sin duda estamos cambiando nuestros microbiomas, pero los signos de las tremendas extinciones de que Blaser nos advierte todavía son ligeros. Aunque, si prevenirlas significa ir más allá de las evidencias actuales y preocuparnos un poco por las futuras, no está de más esta advertencia. Blaser se ha lanzado cual Casandra microbiológica a hacer dramáticas profecías de inminentes fatalidades. Y, como Casandra, incomoda a los escépticos.

En 2014, Jonathan Eisen otorgó a Blaser el Premio a la Propaganda del Microbioma por declarar a la revista Time que «los antibióticos están extinguiendo nuestro microbioma y modificando el desarrollo humano».^[45] El premio es una placa, que solo aparece online, destinada a (des)honrar a cualquier científico o periodista que exagere el estado de la investigación del microbioma y presente como hechos lo que solo son especulaciones. Entre los ganadores anteriores —ha habido por lo menos 38— figuran el Daily Mail y el Huffington Post. «Personalmente, creo que los antibióticos pueden estar contribuyendo a arruinar el microbioma de mucha gente, y que esto podría a su vez contribuir a incrementar una variedad de enfermedades humanas —escribió Eisen—. Pero ¿“extinguirlo”? Eso de ningún modo.»

El premio podrá parecer una sonora bofetada, sobre todo siendo el propio Eisen un afable, cordial y entusiasta embajador de los microbios. Pero, a pesar de su entusiasmo, Eisen es modesto, se impone restricciones y reconoce que todavía hay un enorme cúmulo de cosas por aprender sobre nuestros compañeros microbianos. Y le preocupa que el péndulo de la actitud científica oscile de la microbiofobia, que quiere acabar con todos los microbios, a la microbiomanía, dada a proclamar que estos son la explicación, y la solución, de todos nuestros males.

Su inquietud está justificada. En biología siempre es necesario buscar causas unificadoras detrás de enfermedades complejas. Los antiguos griegos creían que muchas enfermedades eran causadas por un desequilibrio entre los cuatro fluidos o «humores» corporales —sangre, flema, bilis negra y bilis amarilla—, y este marco persistió hasta el siglo XIX. La idea de que las enfermedades eran causadas por los «malos efluvios» o miasmas duró el mismo tiempo, hasta que al final fue destronada por la teoría de los gérmenes. Más recientemente, en la década de 1960, muchos oncólogos estaban convencidos de que todos los tumores eran causados por virus tras descubrirse un virus cancerígeno en pollos.^[46] Los científicos suelen hablar de la navaja de Occam: el principio que favorece las explicaciones simples y elegantes frente a las complicadas. Creo que la verdad es que los científicos, como todo el mundo, encuentran las explicaciones sencillas, desde un punto de vista psicológico, más reconfortantes. Nos aseguran que nuestro mundo desordenado y confuso puede entenderse, y tal vez incluso manipularse. Nos prometen volver efable lo inefable y controlable lo incontrolable. Pero la historia nos enseña que esta promesa es a menudo ilusoria. Los creyentes en el origen vírico del cáncer emprendieron una larga búsqueda que duró más de una década, costó 500 millones de dólares y no condujo a nada. Más tarde se descubrió que varios virus pueden causar cáncer, pero que esto solo explicaba una pequeña fracción de la totalidad de los cánceres. La causa unificadora —la única que se da en todos— resultó ser solo una pequeña pieza de un rompecabezas más grande.

Estas lecciones de humildad merecen ser recordadas cuando pensamos en las implicaciones médicas del microbioma, o en la lista exageradamente larga de enfermedades que se le han atribuido.^[47] Un directorio no exhaustivo puede incluir: enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, síndrome del colon irritable, cáncer de colon, obesidad, diabetes del tipo 1, diabetes del tipo 2, enfermedad celíaca, alergias y atopia, kwashiorkor, aterosclerosis, cardiopatía, autismo, asma, dermatitis atópica, periodontitis, gingivitis, acné, cirrosis hepática, esteatosis hepática no alcohólica, alcoholismo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, depresión, ansiedad, cólico, síndrome de fatiga crónica, injerto contra huésped, artritis reumatoide, psoriasis y derrame cerebral. Un colaborador de una web satírica llamado The Allium escribió en una ocasión: «La verdad es que nada es más importante para nuestra salud que el microbioma, que es capaz de derrotar al cáncer, poner remedio al hambre y la pobreza y regenerar las extremidades amputadas. Sí, todo eso».^[48]

Sátira aparte, incluso los vínculos sugeridos con sinceridad son en su mayoría correlaciones. Los investigadores comparan a menudo a las personas que padecen una enfermedad con voluntarios sanos, encuentran diferencias microbianas y no pasan de ahí. Esas diferencias indican una relación, pero no revelan su naturaleza o su dirección. Sin embargo, los estudios que he descrito sobre obesidad, kwashiorkor, EII y alergias dan un paso más allá. Al intentar averiguar cómo los cambios en el microbioma pueden causar problemas de salud y demostrar que los microbios trasplantados pueden reproducir esos problemas en ratones libres de gérmenes, insinúan un efecto causal. Sin embargo, generan más interrogantes que respuestas. ¿Inducen los microbios los síntomas o simplemente empeoran un estado? ¿Es la causante una sola especie o un grupo de ellas? ¿Es la presencia de ciertas especies lo determinante, o lo es la ausencia de otras, o de unas y otras? Y aunque los experimentos demuestren que los microbios pueden causar enfermedades en ratones y otros animales, todavía no sabemos si verdaderamente pueden causarlas en personas. ¿Son los cambios microbianos los que, más allá de las condiciones controladas de los laboratorios, con los cuerpos atípicos de roedores, realmente afectan a muestra salud cotidiana? ¿Hasta qué punto pueden explicar el auge de las enfermedades del siglo XXI? ¿Cómo compararlos con otras causas potenciales de «plagas modernas» como la contaminación o el tabaquismo? Cuando nos apartamos del modelo de un-microbio-una-enfermedad y nos fijamos en el caótico y heterogéneo mundo de las disbiosis, los hilos que unen causas y efectos resultan mucho más difíciles de desenredar.

Y en cuanto a la disbiosis, ¿qué se considera tal? ¿Cómo saber si un ecosistema sufre un desarreglo? Una multiplicación de C. difficile que provoca una descomposición incontenible es un problema evidente, pero la mayoría de las demás comunidades no son tan fácilmente clasificables. ¿Se halla un intestino sin B. infantis en un estado de disbiosis? Si nuestro microbioma tiene menos especies que el de un cazador-recolector, ¿es disbiótico? El término es ideal para caracterizar la naturaleza ecológica de una enfermedad, pero también se ha convertido en una suerte de versión artística o pornográfica de la microbiología: difícil de definir, pero se sabe lo que es cuando se ve. Y muchos científicos no pierden ocasión de etiquetar cualquier cambio en el microbioma como una disbiosis.^[49]

Esta práctica tiene poco sentido, porque el microbioma es contextual en gran medida.^[50] Los mismos microbios pueden tener relaciones muy distintas con sus anfitriones en situaciones diferentes. Un microorganismo como la H. pylori puede ser tanto héroe como villano. Los microbios beneficiosos pueden desencadenar enfermedades inmunitarias debilitantes si atraviesan la pared mucosa y penetran en el revestimiento intestinal. Las comunidades aparentemente «poco saludables» pueden ser normales, incluso necesarias. Por ejemplo, los microbios intestinales sufren un enorme trastorno hacia el tercer trimestre del embarazo, y terminan pareciéndose a los que albergan las personas con síndrome metabólico, un trastorno que causa obesidad, elevación del nivel de azúcar en la sangre y un mayor riesgo de diabetes y cardiopatías.^[51] Esto no es un problema: acumular grasa y tener un nivel elevado de azúcar en la sangre tiene sentido cuando se está alimentando a un feto en crecimiento. Pero, observando estas comunidades en aislamiento, cualquiera podría concluir que quien las alberga está al borde de la enfermedad crónica, cuando tan solo se trata de la maternidad.

Cuando el microbioma cambia, puede también hacerlo por razones inexplicables. En un solo día, las comunidades vaginales pueden cambiar rápida y radicalmente, entrando y saliendo de estados que se supone presagian alguna enfermedad, pero sin causas claras ni efectos adversos. Si intentamos determinar la salud de una mujer analizando sus microbios vaginales, los resultados serían difíciles de interpretar y podrían ser ya antiguos en el momento del análisis. Lo mismo ocurre con otras partes del cuerpo.^[52]

El microbioma no es una entidad constante. Es una numerosísima serie de miles de especies, compitiendo constantemente unas con otras, negociando con su anfitrión, evolucionando y cambiando. Oscila y late durante un ciclo de veinticuatro horas, por lo que algunas especies son más comunes de día, mientras que otras lo son de noche. Nuestro genoma es casi seguro el mismo que el año pasado, pero nuestro microbioma ha cambiado desde la última comida o desde el amanecer.

Todo sería más fácil si hubiera un único microbioma «saludable» que pudiéramos cuidar, o si hubiese formas claras de clasificar determinadas comunidades como saludables o no saludables. Pero no hay tales cosas. Los ecosistemas son complejos, variados, siempre cambiantes y dependientes del contexto, cualidades enemigas de las categorizaciones fáciles.

Para empeorar las cosas, algunos de los primeros descubrimientos relacionados con el microbioma estaban equivocados. Recordemos que las personas obesas tienen, como los ratones obesos, más firmicutes y menos bacteroidetes que las delgadas. Este dato, la proporción F/B, es uno de los más utilizados en este ámbito, pero se trataba de un espejismo. En 2014, dos intentos de analizar nuevamente estudios anteriores comprobaron que la proporción F/B no está relacionada de forma consistente con la obesidad en humanos.^[53] Podemos establecer la diferencia entre, digamos, los microbios «obesos» y los «delgados» en un solo estudio, pero las diferencias entre estudios no son coherentes. Esto no refuta la relación entre el microbioma y la obesidad. Todavía podemos engordar ratones libres de gérmenes cargándolos de microbios de ratón (o humano) obeso. Algo de estas comunidades afecta al peso corporal; no es con exactitud la proporción F/B, o al menos no lo es de manera coherente. Es humillante que, tras una década de trabajo, los científicos apenas hayan identificado microbios claramente ligados a esta condición, la cual ha recibido más atención de los investigadores de microbiomas que cualquier otra. «Creo que todos llegaremos a la conclusión de que, por desgracia, un simple biomarcador, por muy irresistible que parezca, como el porcentaje de un determinado microbio, no será suficiente para explicar algo tan complicado como la obesidad», dice Katherine Pollard, que dirigió uno de los nuevos análisis.

Era lógico que estos resultados contradictorios se obtuvieran en los inicios del estudio de este campo debido a unos ajustados presupuestos y a una tecnología imprecisa. Los investigadores llevaban a cabo pequeños estudios exploratorios en los que comparaban grupos reducidos de personas o animales de cientos o miles de maneras diferentes. «El problema es que acaban siendo como el tarot —dice Rob Knight—. Uno puede contar una bonita historia con cualquier combinación arbitraria.» Imagínese que elijo en la calle a diez personas que visten camisas azules y luego a otras diez que visten camisas verdes. Si les hago unas cuantas preguntas, puedo garantizar que encontraré al menos un par de diferencias relevantes entre los dos grupos. Las personas de camisas azules pueden preferir el café, mientras que las de camisas verdes pueden preferir el té. Las de camisas verdes pueden tener los pies más grandes que las de camisas azules. Podría sostener que, con las de camisas azules, nos entran ganas de tomar café y se nos encogen los pies. Si pudiese abordar a dos grupos de un millón de personas cada uno, me resultaría mucho más difícil encontrar diferencias aleatorias entre ellas, pero estaría más seguro de que las diferencias que he visto son significativas. Por otra parte, se necesita mucho tiempo y esfuerzo para abordar a un millón de personas. Los genetistas humanos se enfrentaron al mismo problema. A comienzos del siglo XXI, cuando la tecnología no se había desarrollado lo suficiente, identificaron muchas variantes genéticas vinculadas a enfermedades, rasgos físicos y comportamientos. Pero, una vez que la tecnología de secuenciación se abarató y mejoró lo suficiente para analizar millones de muestras, en lugar de decenas o centenares, se vio que muchos de los primeros resultados eran falsos positivos. El campo del microbioma humano se enfrenta ahora a estos mismos problemas de partida.

No facilita precisamente las cosas el hecho de que el microbioma sea tan variable que las comunidades presentes en ratones de laboratorio puedan diferir si estas pertenecen a diferentes linajes, o proceden de diferentes proveedores, o nacieron de madres distintas, o fueron criados en jaulas diferentes. Estas variaciones podrían explicar patrones fantasma o incogruencias entre estudios. También hay problemas con la contaminación.^[54] Los microbios están por todas partes. Se introducen en cualquier cosa, hasta en los reactivos químicos que utilizan los científicos en sus experimentos.

Pero estos problemas se están solventando. Los investigadores del microbioma son cada vez más perspicaces con las anomalías experimentales que pueden sesgar sus resultados, y fijan estándares que garanticen la calidad de futuros estudios. Hartos del flujo interminable de correlaciones, reclaman experimentos que demuestren causalidad y expliquen cómo los cambios en el microbioma pueden causar enfermedades. Observan más detalles del microbioma y promueven técnicas capaces de identificar las cepas presentes en una comunidad, y no tanto las especies. En vez de secuenciar solo el ADN, estudian también el ARN, las proteínas y los metabolitos; el ADN revela qué microbios hay y qué son capaces de hacer, pero las demás moléculas les dicen qué es lo que realmente hacen. Los investigadores utilizan programas que educan a las máquinas para identificar comunidades complejas de microbios que podrían estar implicadas en enfermedades, en vez de centrarse solo en una o dos especies aisladas.^[55] Y se aprovechan de la caída de los costes de la secuenciación para llevar a cabo estudios más amplios.

También planean estudios más largos. En lugar de un solo pantallazo del microbioma, tratan de ver la película entera ¿Cómo cambian estas comunidades con el tiempo? ¿Cómo pueden resistir tantos embates antes de derrumbarse? ¿Qué las hace resistentes y qué inestables? ¿Predice su grado de resiliencia el riesgo de enfermedad en una persona?^[56] Un equipo está reclutando un grupo de cien voluntarios que recogerán semanalmente muestras de heces y de orina durante nueve meses mientras se someten a dietas específicas o toman antibióticos en determinados momentos. Otros equipos están realizando proyectos similares con mujeres embarazadas (para saber si los microbios contribuyen a los partos prematuros) y personas con riesgo de desarrollar diabetes del tipo 2 (para saber si los microbios desempeñan algún papel en su progresión hacia el estado avanzado de la enfermedad). Y el grupo de Jeff Gordon ha seguido la progresión normal de los microbios durante el desarrollo de un bebé sano, y observado cómo este desarrollo se detiene en los niños con kwashiorkor. Utilizando muestras de heces obtenidas de niños de Bangladesh durante sus primeros dos años, el equipo ha establecido una escala que mide la madurez de sus comunidades intestinales y permite predecir si los niños asintomáticos correrán el riesgo de desarrollar kwashiorkor.^[57]

El objetivo último de todos estos proyectos es detectar lo más pronto posible los signos de una enfermedad, antes de que un cuerpo se convierta en el equivalente de un arrecife de algas: un ecosistema degradado que es muy difícil de regenerar.

«Profesor Planer —dice Jeff Gordon—, ¿qué tal está?»

Joe Planer es uno de sus estudiantes, que se halla delante de una típica mesa de laboratorio repleta de pipetas, tubos de ensayo y placas de Petri que han sido introducidos en una tienda de plástico transparente herméticamente cerrada. Parece una de las cámaras aislantes de la instalación libre de gérmenes, pero su finalidad es excluir el oxígeno en lugar de los microbios. Permite al equipo cultivar las numerosas bacterias intestinales que no toleran en absoluto este gas. «Vamos, que si escribe la palabra oxígeno en un papel y se lo enseña, se mueren», bromea Gordon.

Comenzando con una muestra de heces de un niño de Malaui con kwashiorkor, Planer utilizó la cámara anaeróbica para cultivar en su interior tantos microbios como era posible. Luego recogió distintas cepas de estas series e hizo que se multiplicaran en un compartimento propio. Transformó el ecosistema caótico del intestino del niño en una biblioteca ordenada, dividiendo las masas pululantes en ordenadas filas y columnas. «Conocemos la identidad de las bacterias que hay en cada pocillo —explica—. Y ahora le diremos al robot qué bacterias debe tomar y combinar en un recipiente.» Señala una máquina que se halla dentro de la tienda de plástico y que es un lío de cubos negros y varillas de acero. Planer puede programarlo para aspirar las bacterias de cubas específicas y mezclarlas en una especie de cóctel. Aspira, por ejemplo, todas las enterobacteriaceae y todas las clostridia. Luego es capaz de trasplantar porciones de ellas a ratones libres de gérmenes para ver si ellas solas pueden provocarles los síntomas del kwashiorkor. ¿Es importante toda la comunidad? ¿Los provocan todas las especies cultivables? ¿Una sola familia? ¿Una sola cepa? El enfoque es a la vez reduccionista y holístico. Rompe el microbioma, pero luego lo recombina. «Tratamos de determinar qué actores son los causantes», dice Gordon.

Unos meses después vi a Planer trabajando con el robot. El equipo había reducido la comunidad kwashiorkor a solo 11 microbios que replican muchos de los síntomas de la enfermedad en ratones.^[58] Esta pandilla microbiana incluía algunas caras conocidas, como B-theta y Bacteroides fragilis, dos especies que no eran nocivas por sí solas. Solo causaban un problema cuando actuaban juntas, e incluso entonces, solo cuando los ratones carecían de nutrientes. El equipo también formó series de cultivos procedentes de gemelos sanos que no desarrollaron kwashiorkor, e identificó dos bacterias que contrarrestaban el daño infligido por los fatales 11 microbios. La primera era la Akkermansia, que, al parecer, desempeña diversas tareas de protección contra la malnutrición y la obesidad. La segunda es el Clostridium scindens, uno de esos clostridia que detienen la inflamación estimulando a las células T reguladoras.

Frente a la mesa con la tienda hay una mezcladora que permite combinar alimentos de diferentes dietas y pulverizarlos hasta convertirlos en pienso del gusto de los roedores. En una cinta adhesiva pegada a la mezcladora alguien ha escrito «Chowbacca». Ahora el laboratorio de Gordon puede estudiar el comportamiento de la Akkermansia y del Clostridium scindens, tanto en tubos de ensayo como en ratones libres de gérmenes, y averiguar qué nutrientes necesitan. Esto permite al equipo comparar los efectos de los mismos microbios en la dieta de Malaui, o en la norteamericana, o en los azúcares especiales de la leche materna que nutren a los microbios (y Gordon trabaja en este estudio con Bruce German y David Mills). ¿Qué alimentos nutren a cada clase de microbios? ¿Y qué genes hacen que los microbios actúen? El equipo puede tomar cualquier microbio y crear una biblioteca de miles de mutantes, cada uno de los cuales contiene una copia alterada de un único gen. Y puede introducir estos mutantes en un ratón para ver qué genes son importantes por sobrevivir en el intestino en contacto con otros microbios y causar el kwashiorkor o proteger contra él.

Lo que Gordon ha elaborado es un canal de causalidad: un conjunto de herramientas y técnicas que, espera él, nos dirán de un modo más concluyente de qué manera los microbios afectan a nuestra salud y nos permitirán pasar de las conjeturas y las especulaciones a las respuestas reales. El kwashiorkor es solo el comienzo. Las mismas técnicas podrían funcionar para cualquier enfermedad con una influencia microbiana.

Pero no estamos hablando solo de enfermedades humanas. Muchos animales de los zoológicos enferman por razones desconocidas.^[59] Los guepardos padecen de gastritis causada por su equivalente de H. pylori. Los titíes —pequeños y adorables monitos— sufren del llamado síndrome de emaciación del tití. ¿Tienen también estas enfermedades su origen en una disbiosis? ¿Podrían estos animales tener problemas con sus microbiomas causados por dietas, ambientes artificiales excesivamente desinfectados, tratamientos veterinarios a los que no están acostumbrados o particularidades de los programas de cría en cautividad? Si los animales pierden sus microbios nativos, ¿cómo se sentirían si los devolvieran a la vida salvaje? ¿Tendrían las bacterias digestivas correctas? ¿Estaría su sistema inmunitario bien calibrado para encarar enfermedades sin veterinarios que lo descalibrasen? Y como ya sabemos que los microbios pueden afectar al comportamiento (y que los roedores libres de gérmenes son menos ansiosos que la mayoría de sus congéneres), ¿tomarían las precauciones necesarias para sobrevivir en un mundo lleno de depredadores?

Es el momento oportuno para hacerse todas estas preguntas. Nuestro planeta ha entrado en el Antropoceno, una nueva era geológica en la cual la influencia de la humanidad está causando un cambio climático mundial, una pérdida de espacios salvajes y un drástico descenso de la riqueza de la vida. Los microbios tampoco se libran. Ya sea en arrecifes de coral o en intestinos humanos, estamos perturbando las relaciones entre los microbios y sus anfitriones, muchas veces separando especies que han estado juntas durante millones de años. Científicos como Gordon y Blaser se esfuerzan por entender, y tal vez impedir, el fin de estas largas asociaciones. Pero otros están más interesados en saber cómo comenzaron estas.