Capítulo 4

CÁPITULO 4

LA LOCURA DE LAS CAUSAS

La palabra «causa» es un altar a un dios desconocido.

WILLIAM JAMES^[1]

Durante la mayor parte del siglo XX, «determinismo» era un término de insulto y determinismo genético un término de la peor especie. Los genes se describían como dragones implacables del destino cuyas maquinaciones contra la doncella del libre albedrío sólo frustraba el noble caballero del entorno. Esta idea alcanzó su apogeo en la década de 1950, en el periodo que siguió a las atrocidades nazis, pero se afianzó mucho antes en algunos rincones de la indagación filosófica. Alrededor de 1900, precisamente cuando Galton iba ganando el debate a favor de la herencia en la conducta humana, lo que estaba de moda en psiquiatría era rebelarse contra las explicaciones biológicas. En vista de lo que sucedió posteriormente, resulta irónico que este giro hacia el entorno tuviera lugar primero en el mundo de habla alemana.

La figura más importante de la historia precoz de la psiquiatría, anterior a Sigmund Freud, fue Emil Kraepelin. Kraepelin nació en 1856; se formó como psiquiatra en Múnich a finales de la década de 1870, pero no le gustó la experiencia. Tenía mala vista y le desagradaba observar cortes de cerebro muerto al microscopio. En aquella época, la psiquiatría, una especialidad alemana, se basaba en la idea de que las causas de la enfermedad mental se descubrirían en el cerebro. Si la mente era producto del cerebro, entonces los trastornos de la mente podrían encontrarse en el mal funcionamiento de partes del cerebro al igual que partes defectuosas del corazón producían la enfermedad cardíaca. Los psiquiatras iban a ser como los cirujanos del corazón, que diagnosticaban y curaban defectos físicos.

Kraepelin reflexionó sobre tal razonamiento. Tras un periodo de emigración académica, se estableció en Heidelberg en 1890 y fue el primero en promover un nuevo método para clasificar a los enfermos mentales, no a tenor de los síntomas que presentaban y mucho menos del aspecto de sus cerebros, sino atendiendo a sus historias personales. Reunió los antecedentes de los distintos pacientes en sendas tarjetas de modo que pudiera tener a la vista la historia de cada uno. Sostenía que la progresión de las diferentes enfermedades mentales tenía características distintas. Sólo se podrían empezar a distinguir los distintos rasgos de cada enfermedad reuniendo información sobre cada paciente durante un largo periodo de tiempo. El diagnóstico era el resultado del pronóstico, no el origen.

En aquel momento, los psiquiatras veían una cantidad cada vez mayor de enfermos con una dolencia particular. Eran jóvenes, la mayoría en la veintena, y padecían delirios, alucinaciones, indiferencia emocional e insensibilidad social. Kraepelin fue el primero en describir esta enfermedad aparentemente nueva denominándola demencia precoz o locura temprana. Hoy día se la conoce por un nombre aún menos idóneo acuñado en 1908 por Eugen Bleuler, discípulo de Kraepelin: «esquizofrenia». Actualmente, hay mucha discusión acerca de si la esquizofrenia se había vuelto de repente más frecuente o simplemente se reparó en ella a medida que las personas mentalmente enfermas salían por primera vez de la familia e ingresaban en instituciones. La objetividad de las pruebas indica que a pesar de semejante sesgo existió un verdadero aumento de la enfermedad mental en el transcurso del siglo XIX, y que concretamente la esquizofrenia ha sido una enfermedad rara antes de la mitad del siglo.

La esquizofrenia adquiere muchas formas y su gravedad es variable, pero no obstante la enfermedad tiene aspectos notablemente uniformes. Los esquizofrénicos tienen la sensación de que sus pensamientos son ruidosos. Antiguamente, a esto se le llamaba oír voces, pero en la actualidad lo habitual es creer, por ejemplo, que la CIA ha implantado un dispositivo dentro de la cabeza de uno. Los esquizofrénicos también imaginan que los demás pueden leer su mente y son capaces de personalizar todo suceso, de modo que piensan que un locutor de informativos de televisión les está enviando mensajes secretos. Los esquizofrénicos paranoicos desarrollan teorías de conspiración grotescas y consecuentemente es probable que rechacen el tratamiento. Dada la cantidad de formas en las que el cerebro puede deteriorarse, esta uniformidad indica que la esquizofrenia es una enfermedad única, no una serie de síntomas análogos.

Kraepelin distinguía la demencia precoz de un síndrome distinto, caracterizado por oscilaciones de humor entre la manía y la depresión, al que llamó depresión maníaca. Hoy día se denomina trastorno bipolar. Lo que caracterizaba a cada enfermedad era su curso y su desenlace, no su manifestación. Estas enfermedades podían distinguirse aún menos por las diferencias visibles en el cerebro. Kraepelin decía que la psiquiatría debía abandonar la anatomía y ser agnóstica en lo referente a las causas.

Mientras seamos incapaces clínicamente de agrupar las enfermedades atendiendo a las causas, y de separar las distintas causas, nuestras nociones acerca de la etiología seguirán siendo necesariamente poco claras y contradictorias^[2].

Pero ¿qué es una causa? Entre las causas de la experiencia humana figuran los genes, los accidentes, las infecciones, el orden de nacimiento, los maestros, los padres, las circunstancias, las oportunidades y la suerte, por nombrar sólo las más evidentes. Algunas veces una causa cobra demasiada importancia, pero no siempre. Cuando se pilla un resfriado la causa principal es un virus, pero cuando se coge una neumonía la bacteria es sólo una oportunista: el sistema inmunológico tiene primero que haberse debilitado por la inanición, la hipotermia o el estrés. ¿Es esta la «verdadera» causa? Del mismo modo, las enfermedades «genéticas» como la corea de Huntington están producidas precisa y simplemente por una mutación en un gen; los factores ambientales apenas influyen en el desenlace. Pero podría decirse que la fenilcetonuria (PKU, phenylketonuria), un tipo de retraso mental causado por una intolerancia a la fenilalanina, está producida por la mutación o la fenilalanina de la dieta: la naturaleza o el entorno, dependiendo de la tendencia de cada uno. El patrón es mucho más complejo cuando, casi con toda seguridad, intervienen muchos genes diferentes y muchos factores ambientales distintos, como probablemente es el caso de la esquizofrenia.

Por lo tanto, en este capítulo, con la investigación de la causa de la esquizofrenia, espero arrojar el concepto total de «causa» a un estado de confusión. En parte esto es porque la causa de la esquizofrenia sigue siendo una cuestión discutible, con muchas explicaciones opuestas que abarcan todas las posibilidades. Todavía podemos decir sin temor a equivocarnos que los genes, los virus, las dietas o los accidentes son la primera causa de la psicosis. Pero la confusión es más profunda que eso, ya que cuanto más cerca está la ciencia de comprender la esquizofrenia —y está muy cerca— más incierta es la distinción entre causa y síntomas. Las influencias ambientales y genéticas parecen obrar juntas, necesitarse mutuamente, hasta el punto que resulta imposible decir cuáles constituyen la causa y cuáles el efecto. La dicotomía de naturaleza y entorno debe confrontar en primer lugar la dicotomía de causa y efecto.

LA MADRE TIENE LA CULPA

El primer testigo al que llamo para que explique la causa de la esquizofrenia es el psicoanalista. Durante gran parte de la mitad del siglo XX los psicoanalistas dominaron el asunto. El agnosticismo de Kraepelin sobre las causas de la psicosis, que paralizó la psiquiatría a finales del siglo XIX y comienzos del XX, dejó un vacío que los freudianos estaban abocados a llenar. Al descartar aparentemente las explicaciones biológicas de la enfermedad mental y hacer hincapié en la historia vital de cada uno, Kraepelin había abierto el camino del psicoanálisis, que ponía especial atención en los acontecimientos de la infancia como causa de neurosis y psicosis posteriores.

La extraordinaria difusión del psicoanálisis entre 1920 y 1970 se debe más al marketing que a los éxitos terapéuticos. Al hablar con los enfermos sobre sus infancias, los analistas ofrecían una humanidad y simpatía hasta entonces inexistentes. Esto les hizo populares cuando las alternativas eran un sueño profundo a base de barbitúricos, el coma insulínico, la lobotomía y las convulsiones provocadas por el choque eléctrico: todas ellas desagradables, adictivas o peligrosas. Al hacer hincapié en el inconsciente y la represión de los recuerdos de la infancia, los psicoanalistas también autorizaban a la psiquiatría a salir del manicomio. En realidad, los psicoanalistas podrían ofrecer ahora sus servicios a aquellos que más que estar enfermos eran desgraciados, y que pagarían bien por la oportunidad de contar la historia de su vida mientras yacían en el diván. En Estados Unidos, la práctica privada próspera y lucrativa fue la fuerza motriz mediante la cual los psicoanalistas se fueron apoderando poco a poco de la profesión psiquiátrica y la hicieron suya. Para la década de 1950, hasta la formación de los psiquiatras estaba dominada por el psicoanálisis. La clave de todos los problemas psicológicos del individuo residía en su propia historia personal, y específicamente en una causa social o «psicogénica».

El «tratamiento parlante» mejoró notablemente las actuales alternativas. Pero, como tantas veces ocurre, el psicoanálisis se extralimitó y empezó a alegar que no sólo no eran necesarias otras explicaciones, sino que eran moral y objetivamente erróneas. Las explicaciones biológicas de la enfermedad mental llegaron a ser una herejía. Al igual que todas las religiones vigentes, el psicoanálisis redefinió el escepticismo de un modo ingenioso como una prueba más de que sus servicios eran necesarios. Si un médico recetaba un sedante o ponía en duda una historia psicoanalítica, simplemente estaba expresando su propia neurosis.

Al principio los freudianos evitaban la psicosis severa y en cambio se concentraban en la neurosis. El propio Sigmund Freud se cuidaba de tratar enfermos psicóticos pues les creía fuera del alcance de sus métodos, aunque se atrevió a hacer la descabellada conjetura de que la esquizofrenia paranoide era el resultado de reprimir los impulsos homosexuales. Pero a medida que aumentaba la confianza y el poder de los psicoanalistas, sobre todo en Estados Unidos, la tentación de abordar la psicosis era irresistible. En 1935, una psicoanalista alemana refugiada, Frieda Fromm-Reichmann, llegó a Chesnut Lodge en Rockville, Maryland, una institución que ya se dedicaba al tratamiento freudiano. Enseguida elaboró una nueva teoría de la esquizofrenia: que estaba causada por la madre del enfermo. En 1948 escribió:

El esquizofrénico está dolorosamente resentido y desconfía de otras personas debido al grave sesgo precoz y al rechazo que encontraba, por regla general, en personas importantes de su niñez e infancia, principalmente en una madre esquizofrenogénica^[3].

Poco después, un autodenominado heredero de Freud, Bruno Bettelheim, se hizo famoso con un diagnóstico similar del autismo: que estaba causado por una «madre fría» e indiferente, cuya frialdad hacia su hijo (los niños tienen muchas más probabilidades de ser autistas que las niñas) destruía su capacidad para adquirir destrezas sociales. Bettelheim había sido encarcelado por los nazis en Dachau y Buchenwald, pero se las ingenió para sobornar su salida de las peores partes de los campos y en cierto modo dispuso su propia liberación en 1939 en circunstancias que siguen siendo un misterio. Emigró a Chicago, donde fundó un hogar para niños con trastornos emocionales^[4]. Su enorme reputación no sobrevivió mucho tiempo a su suicidio en 1990. Los estudios de gemelos han aniquilado por completo la teoría de la «madre fría» que hizo cundir la culpa y la vergüenza entre una generación de padres: la heredabilidad del autismo es del 90 por ciento. En el 65 por ciento de los casos, si uno de los gemelos es autista, el otro también lo es; la concordancia en el caso de los mellizos es del 0 por ciento^[5].

Luego les llegó el turno a los homosexuales. Esta vez la culpa recayó en la rigidez emocional del padre o la personalidad dominante de la madre. Algunos freudianos se siguen aferrando a semejantes teorías. Un libro reciente afirmaba:

El padre [de un homosexual] rechaza, se aparta, es débil o está ausente —emocional o literalmente, o una combinación de todo ello—, y la relación matrimonial no es armoniosa. Los homosexuales suelen haber tenido relaciones negativas con su padre y la mitad de ellos (comparada con una cuarta parte de los heterosexuales) sienten cólera, resentimiento y miedo hacia un padre al que juzgan frío, hostil, indiferente o sumiso^[6].

Todo lo cual es probablemente cierto. Sería un milagro que la mayoría de los padres severos no tuviera una «relación negativa» con sus hijos homosexuales. Pero ¿qué se produjo primero? Todos los freudianos, a excepción de los más radicales, han dejado de asumir desde hace mucho tiempo que la relación es la causa de la homosexualidad y no al contrario (la correlación no nos dice nada acerca de la causalidad, y menos aún de su dirección). Lo mismo ocurre con las teorías parentales de la esquizofrenia y el autismo. Las madres de niños autistas, como los padres de muchachos homosexuales, se apartan frustrados a la vista de la conducta de su hijo. Es posible que las madres de niños «esquizotípicos» —es decir, niños que padecen una versión suave del trastorno— reaccionen mal ante el hecho de que el niño desarrolle la psicosis. La consecuencia se ha confundido con la causa^[7].

Para los padres de jóvenes esquizofrénicos —padres que ya estaban sometidos a una tensión terrible—, la culpabilidad freudiana fue un golpe adicional. El dolor que iba a causar a una generación de padres hubiera sido más soportable si hubiera habido alguna prueba que lo apoyara. Pero pronto se hizo evidente para cualquier observador neutral que el tratamiento freudiano no lograba curar la esquizofrenia. En efecto, para la década de 1970 algunos psiquiatras fueron lo bastante valientes para admitir que, en realidad, el psicoanálisis parecía empeorar los síntomas: «El resultado en el caso de enfermos que sólo recibían psicoterapia era peor que el resultado en el grupo control que no recibía tratamiento», decía uno sombríamente^[8]. Para entonces se había utilizado el psicoanálisis para tratar a decenas de miles de esquizofrénicos.

Como sucedía a menudo a mediados de siglo, las «pruebas» se basaban en un supuesto evidente: que el entorno, no la naturaleza, explicaba gran parte del parecido entre padres e hijos. Con respecto a la esquizofrenia, si los psicoanalistas no hubieran ninguneado a los biólogos, hubieran sabido que a raíz de los estudios de gemelos semejante supuesto no estaba justificado.

En las décadas de 1920 y 1930, un judío emigrante de Rusia, Aaron Rosanoff, recogió datos sobre gemelos en California y los utilizó para comprobar la heredabilidad de la enfermedad mental. De entre más de mil pares de gemelos en los que uno de ellos tenía una enfermedad mental, distinguió 142 esquizofrénicos. En el 68 por ciento de los gemelos, el otro gemelo también tenía esquizofrenia, mientras que esto sólo ocurría en el 15 por ciento de los mellizos. Halló una diferencia análoga en los gemelos y mellizos maníaco-depresivos. Sin embargo, puesto que los genes no estaban admitidos en psiquiatría, nadie hizo caso a Rosanoff. Según el historiador Edward Shorter:

Se puede afirmar que el estudio de gemelos de Rosanoff representa la mayor aportación americana a la literatura psiquiátrica internacional de los años de entreguerras, si bien las historias oficiales de la psiquiatría americana, dominada por autores de orientación psicoanalítica, prácticamente omitieron su obra^[9].

Franz Kallmann, que había emigrado de Alemania en 1935, realizó un estudio semejante con 691 gemelos esquizofrénicos en Nueva York y obtuvo un resultado aún más contundente (una concordancia del 86 por ciento para los idénticos y del 15 por ciento para los mellizos). Fue abucheado por los psicoanalistas en el Congreso Mundial de Psiquiatría de 1950. Rosanoff y Kallmann, ambos judíos, fueron acusados hasta de nazismo por utilizar siquiera los estudios de gemelos. La teoría materna de la esquizofrenia se protegió de hechos desagradables durante dos décadas más.

El consenso actual es que los «factores psicosociales» sólo tienen un efecto insignificante, si es que tienen alguno. En un estudio finlandés sobre adoptados se puso de manifiesto que la probabilidad de que la descendencia de los esquizofrénicos presentara trastornos mentales si sus madres adoptivas mostraban lo que eufemísticamente se denominaba «desviación de la comunicación» era un poco mayor. Pero en el caso de la descendencia de padres biológicos no afectados no se daba tal efecto. De modo que si existe una «madre esquizofrenogénica», sólo puede afectar a aquellos de su descendentes que tengan una susceptibilidad genética^[10].

LOS GENES TIENEN LA CULPA

El segundo testigo que hay que llamar cree que la esquizofrenia está causada por los genes. Este testigo utiliza todos los argumentos de la genética de la conducta. Está claro que la esquizofrenia viene de familia. El hecho de tener un primo hermano esquizofrénico duplica nuestro propio riesgo del uno al dos por ciento. Tener un medio hermano o una tía con esquizofrenia lo triplica al 6 por ciento. Tener un hermano con el trastorno nos coloca en una situación de riesgo del 9 por ciento. Tener un mellizo con el trastorno aumenta el riesgo al 16 por ciento. Tener dos padres con el trastorno sitúa el riesgo en un 40 por ciento. Y tener un gemelo esquizofrénico es el mayor factor de riesgo conocido de la enfermedad: la probabilidad de que también nosotros seamos esquizofrénicos es aproximadamente de un 50 por ciento (esta cifra es considerablemente menor que en los estudios de Rosanoff y Kallmann debido a un diagnóstico más prudente).

Pero los gemelos comparten el entorno además de la naturaleza. A partir de los años sesenta, Seymour Kety fue poco a poco echando por tierra esta objeción con un estudio de adoptados daneses cada vez más extenso (Dinamarca tiene una base de datos estatal sin parangón sobre niños ofrecidos en adopción). Halló que la esquizofrenia era diez veces más común entre los familiares biológicos de esquizofrénicos diagnosticados que habían sido adoptados de pequeños, de lo que era en sus familias adoptivas. El experimento inverso —niños adoptados por esquizofrénicos— es, por supuesto, muy raro^[11].

Todas estas cifras revelan dos cosas importantes. En primer lugar muestran que la heredabilidad de la esquizofrenia en la sociedad occidental es elevada: aproximadamente el 80 por ciento, o más o menos la misma heredabilidad que el peso corporal y considerablemente mayor que la de la personalidad. Pero en segundo lugar revelan que son muchos genes los que intervienen. De lo contrario, la cifra en el caso de los mellizos se aproximaría mucho más a la cifra de los gemelos^[12].

El testigo a favor de los genes es, por lo tanto, extraordinariamente convincente. Pocas enfermedades muestran una herencia tan claramente evidente, exceptuando las producidas por genes únicos. En esta era del genoma, la identificación de los genes de la esquizofrenia debería ser una cuestión trivial. En la década de 1980, los genetistas se pusieron a la tarea de descubrirlos plenos de confianza. Los genes de la esquizofrenia eran de las presas más populares en el ámbito de la caza de genes. Comparando los cromosomas de personas que padecen la enfermedad con los de sus familiares no afectados, los genetistas pretendían delimitar aquellos segmentos cromosómicos que se diferenciaran sistemáticamente y de ese modo tener una idea aproximada de dónde buscar los dichos genes. Para 1988, un equipo obtuvo un resultado contundente utilizando las genealogías bien documentadas de los islandeses. Este equipo había encontrado un fragmento del cromosoma 5 que aparentemente era anormal en los esquizofrénicos pero no en sus familiares cercanos. Más o menos al mismo tiempo, un equipo rival tropezó con un fenómeno similar: al parecer, la esquizofrenia estaba asociada a la posesión de un fragmento de más en el cromosoma 5^[13].

A los triunfadores les llovieron las felicitaciones. Los titulares de los periódicos proclamaban que se había encontrado el «gen de la esquizofrenia». Fue uno de los muchos genes de la conducta que se anunciaron aproximadamente al mismo tiempo: genes de la depresión, del alcoholismo y otros problemas psiquiátricos. Los propios científicos tuvieron la cautela de reconocer en letra pequeña que el resultado era preliminar, y que este era sólo un gen de la esquizofrenia, no el gen.

A pesar de todo, pocos estaban preparados para la desilusión que vino a continuación, pues otros intentaron sin éxito reproducir el resultado. Para finales de los noventa se reconoció que la asociación al cromosoma 5 había sido una «percepción falsa», un espejismo. Esta ha sido la pauta con los genes que causan enfermedades complejas de la mente: una y otra vez a lo largo de la pasada década han resultado ilusorios. Una y otra vez se ha desvanecido la emoción inicial. Los científicos han aprendido a ser mucho más prudentes cuando anuncian asociaciones entre un trastorno y un fragmento cromosómico. Ahora nadie toma en serio un anuncio semejante mientras no se haya reproducido.

Hoy día la esquizofrenia se ha ligado a marcadores en la mayoría de los cromosomas humanos. Sólo seis cromosomas humanos (3, 7, 12, 17, 19 y 21) no poseen vínculos aparentes con la esquizofrenia. Pero pocos de los vínculos resultan duraderos y cada estudio parece hallar un vínculo distinto. Podría haber buenas razones para ello. Pudiera ser que las diferentes poblaciones tengan mutaciones distintas. Cuantos más genes intervengan en la predisposición de la gente a la esquizofrenia, mayor será la probabilidad de que existan diferentes mutaciones que produzcan efectos similares. Imaginemos, por ejemplo, que se va la luz de nuestra habitación. Podría ser un fallo de la bombilla, del fusible del enchufe o del interruptor del circuito; hasta podría deberse a un corte de energía eléctrica. La última vez fue el interruptor; esta vez resulta que es la bombilla. Al no reproducirse una asociación entre el interruptor y el fallo, la rechazamos como una «percepción falsa». Las bombillas, no los interruptores, son la causa de que la habitación se haya quedado a oscuras.

Con todo, es fácil que pudieran ser los dos. En el cerebro, un sistema muchísimo más complejo, no hay tres o cuatro cosas posibles que puedan estropearse, sino miles. Unos genes activan otros genes, que activan aún más genes, y así sucesivamente de modo que hasta en las rutas más simples intervienen multitud de genes. La inutilización de cualquiera de ellos podría interrumpir la ruta completa. Pero no contaríamos con que en todos los esquizofrénicos quedara inutilizado el mismo gen. Cuantos más genes puedan causar el fallo de la ruta, más difícil será reproducir las asociaciones entre la enfermedad y el gen. De modo que las percepciones falsas no son necesariamente desalentadoras, ni siquiera erróneas (aunque puede que algunas constituyan azares estadísticos). El fracaso de los estudios de ligamiento tampoco demuestra, como algunos han afirmado, que el concepto que hay detrás del «determinismo neurogenético» sea erróneo. Los estudios de gemelos y de adopción, y no el hecho de encontrar o dejar de encontrar unos genes en particular, demuestran el papel de los genes en la esquizofrenia. Pero hay que decir honradamente que los estudios de ligamiento, que dieron tan buenos resultados en el caso de enfermedades producidas por un solo gen como la corea de Huntington, han fracasado considerablemente en el caso de las psicosis.

LAS SINAPSIS TIENEN LA CULPA

Llamemos al tercer testigo. Algunos científicos, en lugar de intentar averiguar qué era lo que distinguía a los genes de los esquizofrénicos, empezaron por tratar de comprender en qué se diferenciaba su bioquímica cerebral. A partir de ahí deducirían después qué genes controlan su bioquímica y así investigarían los «genes candidatos». El primer puerto de escala fue el receptor de la dopamina; la dopamina es un neurotransmisor o sistema químico de transmisión entre determinadas neuronas del cerebro. Una neurona libera dopamina en la sinapsis (una sinapsis es un espacio reducido entre dos neuronas adyacentes), lo que hace que la neurona vecina comience a transmitir señales eléctricas.

Inevitablemente, la dopamina concentró toda la atención después de 1955, el año que por primera vez se empezó a utilizar ampliamente el fármaco cloropromacina en esquizofrénicos. Para los psiquiatras obligados a elegir entre la brutalidad de una lobotomía y la inutilidad del psicoanálisis, el fármaco fue un regalo llovido del cielo. Verdaderamente, restableció la cordura. Por primera vez, los esquizofrénicos pudieron salir del manicomio y regresar a la vida normal. Los terribles efectos secundarios del fármaco no aparecerían hasta más tarde, y con ellos el problema de que los enfermos se negaban a tomar su medicación. En algunos pacientes, la cloropromacina inducía una degeneración progresiva del control del movimiento similar a la enfermedad de Parkinson.

Pero aunque el fármaco no era un remedio, sí parecía ofrecer una pista indispensable acerca de la causa. La cloropromacina y sus sucesoras eran sustancias químicas que bloqueaban los receptores de dopamina y les impedían tener acceso a la misma. Además, los fármacos que elevan los niveles de dopamina en el cerebro, como las anfetaminas, provocan o agravan los brotes psicóticos. En tercer lugar, las imágenes del cerebro muestran que las partes que la dopamina estimula son más atípicas en los esquizofrénicos. La esquizofrenia ha de ser un trastorno de los neurotransmisores, y concretamente de la dopamina.

Existen cinco tipos diferentes de receptores de dopamina en las neuronas que la reciben. Se ha demostrado que dos de ellos (D₂ y D₃) son defectuosos en algunos esquizofrénicos, pero el resultado supone un nuevo desengaño por ser endeble y difícil de reproducir. Además, el mejor fármaco antipsicótico prefiere bloquear los receptores D₄. Para colmo de males, el gen del receptor D₃ se encuentra en el cromosoma 3, que es uno de los seis cromosomas que nunca se han asociado con la esquizofrenia en los estudios de ligamiento.

Poco a poco, la teoría de la esquizofrenia que implicaba a la dopamina quedó obsoleta, sobre todo después del hallazgo de unos ratones en los que la transmisión de las señales de dopamina eran defectuosas y no se comportaban en absoluto como las personas esquizofrénicas. Últimamente se ha centrado la atención en un sistema diferente de transmisión de señales en el cerebro, el sistema glutamato. Parece que los esquizofrénicos tienen muy poca actividad en un tipo de receptor de glutamato (llamado receptor NMDA), al igual que tienen demasiada dopamina. Una tercera posibilidad es el sistema de transmisión de señales de serotonina. En esto ha habido más suerte: uno de los genes candidatos, 5HT₂A a menudo parece que es defectuoso en los esquizofrénicos, y se encuentra en uno de los cromosomas (13) más implicados por los estudios de ligamiento. Pero el efecto sigue siendo endeble y por tanto decepcionante^[14].

Llegado el año 2000, ni los estudios de ligamiento ni la búsqueda de genes candidatos han resuelto el problema de cuáles son los genes que explican la heredabilidad de la esquizofrenia. Para entonces el Proyecto Genoma Humano estaba casi concluido, de modo que todos los genes estaban al menos presentes, expuestos en las entrañas de los ordenadores, pero ¿cómo encontrar los pocos que son importantes? En Pittsburgh, Pat Levitt y sus colegas tomaron muestras de corteza prefrontal de esquizofrénicos muertos para averiguar qué genes habían estado actuando de manera extraña. Los agruparon cuidadosamente según el sexo, tiempo transcurrido desde la muerte, edad y acidez cerebral. Luego utilizaron microplacas para analizar muestras de casi 8000 genes e identificar aquellos que parecían expresarse de manera distinta en los esquizofrénicos. El primero era un grupo de genes que intervenía en «funciones secretoras presinápticas». En lenguaje llano esto significa genes que intervienen en la producción de señales químicas neuronales: señales como la dopamina y el glutamato. Dos de estos genes en particular tenían menos actividad en los esquizofrénicos. Sorprendentemente, estos genes se encuentran en los cromosomas 3 y 17: dos de los seis cromosomas en los que los estudios de ligamiento no habían hallado una asociación con la esquizofrenia^[15].

Pero de este estudio surgió también otro gen que sí está situado en uno de los sitios cromosómicos apropiados (en el cromosoma 1). Es un gen llamado RGS₄ y es activo en la parte inferior de la sinapsis —es decir, en el extremo que recibe las señales químicas—. Su actividad estaba tremendamente disminuida en los diez esquizofrénicos del grupo que estudió Levitt. En los animales, la actividad del RGS₄ se reduce a causa de un estrés agudo. Tal vez esto explique un rasgo universal de los esquizofrénicos: el estrés suele provocar sus episodios psicóticos. En el caso del brillante matemático de Princeton John Nash, un arresto y la consiguiente pérdida de su trabajo, más la desesperación de no lograr resolver un problema de mecánica cuántica, parece haberlo sacado de quicio. En el caso de Hamlet, podría pensarse que el ver a su madre casarse con el asesino de su padre le causa un estrés suficiente como para volver loco a cualquiera. Si semejante estrés reduce la actividad del RGS₄, y si esta ya es baja en personas que son susceptibles, entonces el estrés podría desencadenar la propia psicosis. Pero esto no significaría que el RGS₄ es una causa de la esquizofrenia, sino solamente que su fallo es una causa del empeoramiento de los síntomas en los esquizofrénicos como consecuencia del estrés: es algo así como un síntoma.

Pero hay que ser prudentes a la hora de poner freno incluso a tamaña especulación. La técnica de microplacas selecciona genes que han modificado su expresión en respuesta a la enfermedad, así como genes que inducen la enfermedad. Ello podría dar lugar a confundir consecuencia con causa. Los grados de expresión génica no tienen por qué heredarse. Esta es una cuestión de suma importancia que se repetirá a lo largo de todo el libro. Los genes no sólo escriben el guión; también desempeñan los papeles.

Sin embargo, los datos que surgen de las microplacas apoyan al menos los indicios de los tratamientos farmacológicos de que la esquizofrenia es una enfermedad de la sinapsis, aunque estos datos apenas distinguen la causa del efecto. Algo va mal en las conexiones entre neuronas en algunas partes del cerebro, sobre todo en la corteza prefrontal.

EL VIRUS TIENE LA CULPA

Convoquemos al cuarto testigo, que cree que la causa de la esquizofrenia es un virus. Este testigo señala que la heredabilidad de la esquizofrenia es elevada pero no total. Los estudios de gemelos y de adopción dejan mucho espacio para que los factores ambientales desempeñen un papel. En realidad, tales estudios hacen más que eso. Subrayan el papel del entorno. Por muchos genes que finalmente descubran los genetistas, nada reducirá el efecto del ambiente. Recordemos que la naturaleza no está a expensas del entorno; hay espacio para ambos y trabajan en colaboración. Tal vez lo único que heredamos es una susceptibilidad, lo mismo que algunas personas heredan una susceptibilidad a la fiebre del heno… pero lo que es seguro es que la causa de la fiebre del heno es el polen.

Los estudios de gemelos revelan que el hermano gemelo de un esquizofrénico o la hermana gemela de una esquizofrénica sólo tiene una probabilidad del 50 por ciento de tener esquizofrenia. Puesto que los dos tienen genes idénticos, debe haber algo que no es genético que divide por dos la probabilidad. Además, supongamos que ambos gemelos se casan y tienen hijos. Como hemos visto anteriormente, uno de los gemelos se vuelve luego esquizofrénico pero el otro no. ¿Qué sucederá con los hijos? Está claro que los hijos del gemelo afectado corren un riesgo bastante elevado de padecer esquizofrenia, pero ¿qué ocurre con los hijos del gemelo que no se ve afectado? Podría esperarse que por el hecho de haber escapado a la enfermedad, este gemelo tiene menos probabilidades de transmitírsela a sus hijos. Sin embargo, esto no es así. Los hijos heredan el mismo riesgo de un padre que no está afectado, lo que demuestra que tener genes que predispongan es necesario, pero no suficiente, para desarrollar el trastorno^[16].

La búsqueda de factores no genéticos en la esquizofrenia se remonta aún más lejos que la búsqueda de genes. Sin embargo, en 1988 dio un giro espectacular, el mismo año en que aparentemente se descubrió el primer vínculo genético en los islandeses. Esta historia también es nórdica, porque mientras Robin Sherrington analizaba cromosomas en Reikiavik, Sarnoff Mednick leía detenidamente las historias clínicas del Hospital Psiquiátrico de Helsinki. Mednick trataba de explicar un hecho bien conocido acerca de la esquizofrenia: los esquizofrénicos nacen más en invierno que en verano. Esto ocurre en ambos hemisferios, a pesar de los seis meses de diferencia en la sucesión de las estaciones. No es que el efecto sea grande, pero sin duda se da, y por mucho que se maquillen las estadísticas, se niega a desaparecer.

La corazonada de Mednick fue que las epidemias de gripe suelen ocurrir en invierno. Tal vez algo tenga la gripe que predisponga a las madres a dar a luz esquizofrénicos potenciales. De modo que examinó los archivos hospitalarios de Helsinki a fin de descubrir el efecto de una epidemia de gripe que había tenido lugar en 1957. Averiguó que durante la epidemia, los que se encontraban en el segundo trimestre de su gestación tenían más probabilidades de ser esquizofrénicos que los que se encontraban en el primer trimestre o el último.

Mednick se dedicó entonces a leer los historiales obstétricos de las mujeres embarazadas durante el brote de 1957 que dieron a luz futuros esquizofrénicos. Halló que era más probable que hubieran tenido la gripe durante el segundo trimestre del embarazo que antes o después. Mientras tanto, en Dinamarca, una investigación histórica produjo un resultado que venía a apoyar esto último: durante aquellos años entre 1911 y 1950 en los que la gripe había sido muy común, habían nacido más esquizofrénicos. Y el periodo de mayor riesgo para la madre de coger la gripe era el sexto mes de embarazo, especialmente la semana vigésimo tercera.

Así nació la hipótesis viral de la esquizofrenia: que la infección gripal durante el embarazo, sobre todo en el segundo trimestre, puede causar algún tipo de daño al cerebro inmaduro que muchos años después tiene el efecto de predisponer a la persona afectada a la psicosis. Por supuesto, no todos aquellos cuyas madres tuvieron la gripe se volverán esquizofrénicos. El efecto depende de los genes: algunas personas son susceptibles genéticamente a la influencia del virus o la influencia de sus genes les hacen susceptibles a la infección, según el modo en que prefieran verlo^[17].

Un indicio curioso que puede apoyar la teoría de la gripe deriva del estudio de gemelos «monocoriónicos». Alrededor de dos tercios de los gemelos tienen una conexión aún más estrecha que el resto. No sólo nacen del mismo óvulo fecundado sino que se desarrollan en el interior de una única membrana externa o corion dentro del útero y comparten la misma placenta (unos cuantos se desarrollan incluso dentro de una única membrana interna y son «monoamnióticos»). Cuanto más tarde se produce el evento de embarazo gemelar, más probabilidades tienen los gemelos de ser monocoriónicos. Puesto que los gemelos monocoriónicos nadan en el mismo fluido durante la gestación, tal vez encuentran las mismas influencias no genéticas. Incluso comparten la sangre a través de la placenta común. Quizás encuentran los mismos virus. Por lo tanto, sería especialmente interesante saber si los gemelos monocoriónicos concuerdan más en cuanto a la esquizofrenia que otros gemelos. Sin embargo, es difícil reunir este tipo de datos. No sólo tendríamos que encontrar gemelos, sino gemelos esquizofrénicos cuyas actas de nacimiento estén a disposición y sean lo bastante detalladas como para indicar si se encontraban en una bolsa o dos. Como no es de extrañar, no se puede disponer de los datos.

No obstante, existen algunos signos reveladores. Al menos algunos de los gemelos monocoriónicos muestran rasgos que se presentan invertidos en cada uno de ellos, como si se tratara de imágenes especulares: los remolinos de su pelo y las huellas dactilares están del lado contrario y escriben con distinta mano. Además, los detalles de las huellas dactilares son más parecidos en este tipo de gemelos: las huellas dactilares se crean en el cuarto mes de gestación. Utilizando estos rasgos que en los gemelos monocoriónicos se admiten como signos vulgares, James Davis descubrió en Misuri que los gemelos monocoriónicos presentaban una concordancia mucho más elevada en cuanto a la esquizofrenia que los dicoriónicos. En un plano puramente teórico, piensa que esto puede ser la prueba del papel de los virus, porque los gemelos que comparten el fluido tienen también la posibilidad de compartir los virus. Pero la concordancia de los gemelos monocoriónicos podría indicar que comparten una exposición a sucesos fortuitos de todo tipo, no sólo a las infecciones^[18].

Es posible que otros agentes infecciosos sean también capaces de provocar la cadena de sucesos que da lugar a una susceptibilidad a la esquizofrenia, entre los que figuran el virus del herpes y la toxoplasmosis, una enfermedad protozoaria que a veces transmiten los gatos. En una mujer embarazada, el toxoplasma puede atravesar la placenta y dejar ciego al feto o producirle retraso; es probable que este agente pueda causar también esquizofrenia posteriormente. Se sabe desde hace mucho tiempo que otros traumas sufridos por el feto pueden constituir factores de riesgo que favorecen la esquizofrenia, sin olvidar las complicaciones del parto. Es difícil interpretar los datos porque las madres esquizofrénicas son ellas mismas susceptibles a dichas complicaciones. No obstante, parece que la privación de oxígeno en el útero a causa de una preeclampsia eleva nueve veces el riesgo normal del feto a padecer esquizofrenia. Lo que la hermandad médica denomina delicadamente traumas hipóxicos —situación cercana a la asfixia— durante el parto es un claro factor de riesgo. Una vez más, parece que interacciona con los genes. Podemos resistir mejor un episodio hipóxico teniendo los genes adecuados o podemos burlar mejor a nuestro destino genético con un parto fácil^[19].

Una razón de que los gemelos no tengan exactamente los mismos riesgos puede ser la hipoxia, aun cuando compartan los genes que les predisponen a ellos. Durante el parto, o previamente, uno de los gemelos puede tener más probabilidades de sufrir hipoxia que el otro. Puede que esta sea la razón de que más adelante no presenten ambos la enfermedad.

Sin embargo, existe otra posibilidad más curiosa. El virus causante del sida es un retrovirus, lo que significa que cuando alguien coge el sida los genes del virus se incorporan literalmente al ADN de los cromosomas de algunas de sus células. Como esto sucede en las células sanguíneas y no en los espermatozoides o los óvulos, tales genes no pueden transmitirse a su descendencia. Pero en algún momento del pasado lejano —y más de una vez— un retrovirus similar logró infectar células germinales. Esto lo sabemos porque el genoma humano contiene muchas copias diferentes de genomas completos de retrovirus, recetas para fabricar partículas virales infecciosas denominadas hervs (human endogenous retroviruses, retrovirus endógenos humanos) y que se sitúan entre nuestros propios genes como intrusos parásitos. Los transmitimos a nuestra descendencia. En realidad, unas versiones simplificadas y abreviadas de estos genomas virales se encuentran entre las figuras más comunes de nuestro genoma: son los llamados genes saltarines que componen casi una cuarta parte de nuestro ADN. En lo que se refiere al ADN, nosotros, los seres humanos, descendemos sustancialmente de los virus.

Afortunadamente, el ADN viral se mantiene en una especie de arresto domiciliario y su actividad suprimida por un mecanismo llamado metilación. Pero siempre existe el riesgo de que un herv se escape y produzca un virus que infecte nuestras células desde dentro. Si esto sucediera, el efecto médico sería bastante malo, pero pensemos en el daño filosófico que también produciría al debate naturaleza-entorno. Sería una enfermedad infecciosa, exactamente igual que la causada por cualquier otro virus, pero comenzaría dentro de nuestros propios genes y se transmitiría de padres a hijos como un conjunto de genes. Tendría el aspecto de una enfermedad heredada pero se comportaría como una infección.

Hace pocos años empezaron a aparecer pruebas de que precisamente un suceso semejante podría explicar la esclerosis múltiple (EM). Los síntomas de la EM y la esquizofrenia no se parecen en nada, pero las dos comparten algunos rasgos. Ambas se presentan en la edad adulta temprana; ambas son más frecuentes en personas que nacieron en invierno. Así pues, Paromita Deb-Rinker, una científica canadiense, analizó el ADN de tres pares de gemelos en los que uno de ellos tenía esquizofrenia y el otro no. Comparando el ADN de los gemelos afectados con el de los gemelos que no lo estaban, encontró pruebas de que un herv podría ser más activo o presentar más copias en el gemelo afectado^[20]. Robert Yolken y sus colegas de la Universidad Johns Hopkins también buscaron pruebas de actividad herv en esquizofrénicos. Examinaron el fluido cerebroespinal de 35 personas recién diagnosticadas de esquizofrenia en Heidelberg, Alemania, de veinte personas que habían padecido el trastorno durante muchos años en Irlanda y de treinta controles sanos de ambos lugares. Diez de los esquizofrénicos alemanes, uno de los irlandeses y ninguno de los controles dieron prueba de tener genes herv activos. Es más, el retrovirus que era activo pertenecía a la misma familia de hervs que el asociado con la esclerosis múltiple^[21].

Nada de esto demuestra, sin embargo, que los hervs estén relacionados con la enfermedad y mucho menos con la causa, pero los hallazgos sugieren una conexión. Si los hervs fueran realmente la causa de la esquizofrenia, accionados tal vez ellos mismos por una infección de gripe en el útero y tal vez interfiriendo con otros genes durante el desarrollo de la corteza frontal del cerebro, esto explicaría por qué el trastorno es sumamente heredable y está aparentemente asociado a diferentes genes en diferentes personas.

EL DESARROLLO TIENE LA CULPA

El quinto testigo trae un ratón. No es un ratón vulgar, sino uno que, allá por 1951, se comportaba de un modo bastante singular en su jaula. Caminaba con un extraño movimiento «tambaleante», como si bailara (pero no de la misma manera que los ratones valseadores japoneses que mencioné en el capítulo 2). Oportunamente, un científico observó el fenómeno y mediante retrocruzamiento no tardó mucho en demostrar que la causa era un gen único heredado de ambos progenitores. El cerebro del ratón tambaleante es algo así como un revoltijo, principalmente porque ciertas capas de células que deberían estar en el interior están en cambio en el exterior. El gen de la «reelina» («Reelina» es un vocablo derivado del verbo «to reel» que entre otros significados tiene el de tambalearse, caminar con pasos vacilantes. N. de la T.) fue localizado en 1995 en el cromosoma 5 del ratón y a continuación lo fue el equivalente humano en 1997: un gen situado en el cromosoma 7 que producía una proteína homologa en un 94 por ciento a la proteína del ratón. Es un gen muy grande, con más de 12 000 letras divididas en no menos de 65 «párrafos» distintos llamados exones. Posteriores experimentos han revelado que la reelina es una proteína decisiva para la organización del cerebro tanto en un ratón como en un ser humano. Dirige la formación organizada de las capas del cerebro al parecer indicando a las neuronas dónde desarrollarse y cuándo detenerse.

¿Qué tiene todo esto que ver con la esquizofrenia? En 1998, un equipo de la Universidad de Illinois midió la cantidad de reelina en los cerebros de esquizofrénicos fallecidos recientemente y descubrió que era la mitad de la hallada en los cerebros de personas fallecidas normales^[22]. Un nuevo y posible sospechoso entró en escena. La migración neuronal desordenada es una característica de la esquizofrenia y la reelina es uno de los organizadores de la migración neuronal. También ayuda a mantener las «espinas dendríticas» en las cuales se forman las sinapsis, de modo que un déficit daría lugar a unas sinapsis defectuosas. Para los partidarios de la teoría de la gripe pronto se puso de manifiesto que una forma de causar una reducción pasajera del 50 por ciento en la expresión de la reelina en el cerebro de un ratón era provocarle una infección prenatal con gripe humana^[23]. Dicho de otro modo, la reelina parecía enlazar las otras teorías de la esquizofrenia^[24].

El pobre ratón tambaleante se convirtió inmediatamente en centro de gran atención: tal vez resultara ser un modelo animal de esquizofrenia. La conducta de tambaleo sólo se manifiesta si el ratón ha heredado el gen defectuoso de ambos progenitores. Si sólo posee un gen defectuoso, el ratón es aparentemente normal. Pero no lo es. Aprende a avanzar por un laberinto mucho más despacio que el ratón normal y nunca consigue que la tarea se le dé tan bien. Es menos sociable que los ratones normales.

Es difícil que esto sea la esquizofrenia de los roedores, aunque tal vez tiene algunos paralelismos. Sin embargo, las esperanzas de que la reelina resultara ser la causa principal de la esquizofrenia empezaron a desvanecerse en 1990 cuando se descubrieron humanos tambaleantes en dos familias distintas de Arabia Saudí e Inglaterra. En ambas familias el matrimonio entre primos había reunido versiones defectuosas del gen de la reelina dando lugar a un trastorno llamado lisencefalia con hipoplasia cerebelosa (LHC), que suele ser mortal en un plazo de cuatro años a partir del nacimiento. Si la deficiencia heredada de reelina es la causa de la esquizofrenia, sería de esperar que algunos de los familiares aparentemente no afectados de estos desdichados niños fueran esquizofrénicos, ya que son portadores de la mutación en uno de sus genes. Pero hasta ahora no hay historia de esquizofrenia en ninguna de las familias, si bien la familia árabe no se ha estudiado minuciosamente. Una vez más, como sucede a menudo con la esquizofrenia, un comienzo prometedor conduce a un callejón sin salida. La disminución de reelina es parte de la esquizofrenia, tal vez una parte crucial, pero probablemente no una de las causas principales^[25].

Curiosamente, la disminución de reelina no está restringida a la esquizofrenia sino que es común en enfermos con depresión bipolar severa y a la vez autismo. Es casi como si una disminución de reelina pudiera causar diferentes problemas cerebrales dependiendo de en qué lugar del cerebro, o en qué momento del desarrollo, se produzca. La reelina y la gripe apuntan ambas hacia sucesos que tienen lugar en el útero. A primera vista, esto es desconcertante, ya que el rasgo más característico de la esquizofrenia es que es una enfermedad de adultos. Aunque los niños que posteriormente serán esquizofrénicos se pueden reconocer retrospectivamente por ser inquietos, caminar despacio y tener una mala comprensión verbal^[26], la mayoría no están enfermos en modo alguno hasta después de la pubertad. ¿Cómo puede una enfermedad producirse en el útero y expresarse en la edad adulta?

El modelo de esquizofrenia que implica al neurodesarrollo intenta explicar este enigma. En 1987, Daniel Weinberger sostenía que la esquizofrenia se diferenciaba de otros trastornos cerebrales en que la causa ya había desaparecido cuando aparecían los síntomas. El daño se había producido mucho antes, pero sólo se ponía de manifiesto debido a un proceso posterior de maduración cerebral normal: a medida que se aproxima la edad adulta, el desarrollo tardío «desenmascara» los primeros efectos. A diferencia, digamos, del mal de Alzheimer o la enfermedad de Huntington, la esquizofrenia no es una enfermedad degenerativa del cerebro, sino una enfermedad del desarrollo cerebral^[27]. Por ejemplo, durante los últimos años de la adolescencia y primeros de la edad adulta el cerebro se altera en gran medida. Por primera vez, se aíslan muchos de sus cables y se «podan» muchas de sus conexiones: las sinapsis entre neuronas se reducen y sólo quedan las más fuertes. Es posible que en los esquizofrénicos o bien hay demasiada poda en la corteza prefrontal en respuesta a que las sinapsis no lograron desarrollarse adecuadamente muchos años antes, o tal vez demasiado pocas neuronas han migrado o se han desplegado hacia sus objetivos. Habrá muchos genes que mitiguen o exacerben estos efectos, o posiblemente respondan a ellos, y por lo tanto podrían denominarse «genes de la esquizofrenia», pero más parecen síntomas que causas. Las verdaderas «causas» de la esquizofrenia deben buscarse entre los genes que influyen en el desarrollo precoz original^[28] (quizás no es una coincidencia que la esquizofrenia aparezca a la edad en la que los jóvenes, hombres y mujeres, compiten más ferozmente por lograr establecerse en un mundo adulto desconocido y conseguir una pareja).

La mayoría de los científicos están de acuerdo que en este sentido la esquizofrenia es una enfermedad orgánica, una enfermedad del desarrollo: una enfermedad de la cuarta dimensión, la dimensión temporal. Está causada por algo que se tuerce en el desarrollo y la diferenciación normales del cerebro. Nos recuerda enérgicamente que los cuerpos —y los cerebros— no se fabrican como las maquetas de aviones. Se desarrollan, y ese desarrollo está dirigido por genes. Pero los genes reaccionan unos a otros, a factores ambientales y a sucesos fortuitos. Decir que los genes constituyen la naturaleza y el resto el entorno es, casi con toda seguridad, erróneo. Los genes son los instrumentos mediante los cuales se expresa el entorno, tan seguro como que son los instrumentos mediante los cuales se expresa la naturaleza.

LA DIETA TIENE LA CULPA

Pero ningún amante de la ciencia debería contentarse nunca con un consenso, y conseguir el sexto testigo perturba decididamente la actitud consensual. El testigo cree que tanto los genes como el desarrollo, los virus y los neurotransmisores desempeñan un papel, pero ninguno explica la causa de un modo verdaderamente fundamental. En realidad, todos son síntomas. Afirma que la clave para comprender la esquizofrenia reside en lo que comemos. Concretamente, el cerebro humano que se está desarrollando necesita de ciertas grasas conocidas como ácidos grasos esenciales, y los cerebros de personas «esquizotípicas» necesitan de ellos más de lo habitual. Si no obtienen estos ácidos grasos de la dieta, el resultado puede ser la esquizofrenia.

En febrero de 1977, un día radiante pero intensamente frío, el investigador británico David Horrobin iba caminando por Montreal cuando pensó, ¡ya lo tengo! Horrobin había estado tratando de encajar las piezas de un rompecabezas mental de hechos curiosos acerca de la esquizofrenia. Todos estaban relacionados con los aspectos no mentales, a menudo olvidados, de la enfermedad; eran los siguientes. Primero, rara vez los esquizofrénicos padecen artritis; segundo, son asombrosamente insensibles al dolor; tercero, a menudo sus psicosis mejoran mucho, temporalmente, cuando están aquejados de fiebres (sorprendentemente, en alguna ocasión se ensayó la malaria como remedio de la esquizofrenia: surtió efecto, pero sólo temporalmente). La cuarta pieza del rompecabezas mental de Horrobin era nueva. Acababa de observar que una sustancia química llamada niacina, que entonces se utilizaba para tratar altos niveles de colesterol, no causaba un enrojecimiento de la piel en los esquizofrénicos como ocurría en otras personas^[29].

De repente, todas las piezas encajaron. El enrojecimiento de la piel, la inflamación en la artritis y la respuesta al dolor dependen de la liberación de moléculas de un ácido graso llamado ácido araquidónico (AA) por las membranas celulares. Estos ácidos grasos se convierten en prostaglandinas, que producen algunos de los signos de la inflamación, del enrojecimiento y del dolor. Igualmente, una fiebre libera también AA, de modo que tal vez las células de los esquizofrénicos no liberan las cantidades normales de AA y esto da lugar a sus problemas mentales así como a su resistencia al dolor, la artritis y el rubor. Sólo un poco de fiebre eleva sus niveles de AA hasta los observados en personas normales y restaura su función cerebral normal. Horrobin publicó su hipótesis en The Lancet y se sentó cómodamente a esperar los aplausos. El silencio fue ensordecedor. En aquel momento, los expertos en esquizofrenia estaban demasiado inmersos en la hipótesis de la dopamina como para reparar siquiera en una teoría diferente, y menos aún para considerarla. La esquizofrenia era una enfermedad cerebral, así que ¿qué importancia tenían las grasas?

Horrobin gusta de desafiar al saber convencional, y era intrépido. Pero hasta la década de 1990 no empezaron a llegar las pruebas que apoyaban su corazonada. Enseguida aparecieron informes acerca de la insuficiencia de AA en esquizofrénicos así como de un aumento del índice de oxidación del AA. Los detalles empezaron a surgir poco a poco de las brumas de la ignorancia indicando que, o bien el AA escapa con demasiada facilidad de las membranas celulares de los esquizofrénicos, o una vez liberado, el AA no puede volver a incorporarse fácilmente a las membranas —o tal vez las dos cosas—. Ambos procesos se dan como consecuencia de un defecto enzimático y las enzimas son producto de los genes, así que Horrobin se alegra de asignar un papel a los genes en la predisposición de las personas a la esquizofrenia. Pero cree que la dieta puede desempeñar un papel en la expresión de la enfermedad o, mejor aún, en su curación.

Llegados a este punto, probablemente es necesaria una disquisición docta y prolija sobre la naturaleza y función de las grasas y los ácidos grasos. Pero me temo que los lectores no compraron este libro porque les guste la bioquímica, de modo que voy a intentar reducir los hechos esenciales sobre las grasas a unas pocas frases sucintas. Todas las células del cuerpo se mantienen unidas por medio de una membrana externa que, en gran parte, está compuesta de moléculas ricas en grasa llamadas fosfolípidos; un fosfolípido es como un tenedor de tres dientes cada uno de los cuales es un ácido graso de cadena larga. Hay cientos de ácidos grasos diferentes donde elegir que van desde los saturados a los poliinsaturados. La característica más importante de los ácidos grasos poliinsaturados es que constituyen un diente más flexible. Esto tiene importancia sobre todo en el cerebro, porque la membrana de una célula cerebral no sólo debe adoptar una forma complicada, sino también cambiar rápidamente a medida que la cantidad de conexiones entre células aumenta o disminuye. De modo que el cerebro necesita más ácidos grasos poliinsaturados que otros tejidos: alrededor de una cuarta parte de su peso en seco se compone de cuatro tipos de poliinsaturados, conocidos como ácidos grasos esenciales (AGE), porque nuestros descuidados antepasados nunca inventaron la capacidad de fabricarlos de la nada; sus precursores proceden de la dieta tras haber escalado poco a poco la cadena alimentaria desde las simples algas y bacterias que sí saben cómo fabricarlos. Puede que las membranas de las células cerebrales de personas que toman alimentos ricos en grasas saturadas y pobres en AGE acaben siendo menos flexibles que las de alguien que come mucho pescado graso (esto no explica fácilmente por qué la esquizofrenia es igual de común en países como Noruega y Japón, donde el pescado constituye una gran parte de la dieta tradicional, que en otras partes).

La piedra de toque evidente de las ideas de Horrobin es tratar a los esquizofrénicos con AGE. Su colega Malcolm Peet y otros han empezado a hacerlo. Los resultados no son espectaculares, pero sí alentadores. Una gran dosis diaria de aceite de pescado —rico en AGE— produce una módica mejoría de los síntomas en los esquizofrénicos. En un ensayo con 31 esquizofrénicos recién diagnosticados, en el que ni el médico ni los enfermos supieron qué pacientes estaban tomando el fármaco hasta más tarde, una dosis de uno de los cuatro AGE principales, llamado ácido eicosapentanoico (EPA, eicosapentaenoic acid), tuvo un efecto tal que diez de los sujetos ya no necesitaron tomar antipsicóticos para controlar su enfermedad; ninguno de los 29 sujetos controles a quienes administraron el placebo mostraron mejoría alguna. El EPA inhibe la enzima que libera el ácido araquidónico de las membranas neuronales; por consiguiente, impide que el AA salga de la membrana. Puesto que la mayor parte de los fármacos antipsicóticos tienen graves efectos secundarios, desde apatía y aumento de peso a síntomas de la enfermedad de Parkinson, esta es una noticia apasionante.

La hipótesis de los ácidos grasos no rivaliza con las diversas hipótesis genéticas. Muchos de los síntomas neurales de la esquizofrenia podrían estar en conexión con los ácidos grasos. Se sabe que los AGE regulan la poda de las conexiones neuronales en la pubertad. Las mujeres tienen más capacidad para producir AGE a partir de sus precursores alimenticios y es menos probable que padezcan esquizofrenia. Se ha demostrado que la inanición durante el embarazo, la hipoxia durante el parto, el estrés, e incluso la infección gripal, hacen que el cerebro que se está desarrollando disponga de menos AGE. En realidad, el virus de la gripe inhibe la formación del AA, posiblemente porque este es una parte necesaria de la defensa del cuerpo.

Una prueba más directa de la teoría de los ácidos grasos procede de algunos de los verdaderos genes implicados en la esquizofrenia. Entre ellos figura el gen de la fosfolipasa-2, una proteína cuya misión es eliminar el diente medio del tenedor fosfolipídico, el que habitualmente es un AGE. El gen de la apoD, una especie de camión de reparto que lleva ácidos grasos al cerebro, es tres veces más activo en la parte misma del cerebro de los esquizofrénicos que está más implicada en los síntomas de la enfermedad —la corteza prefrontal—, pero no en el resto del cerebro o el cuerpo. Es casi como si la corteza prefrontal, al hallarse escasa de ácidos grasos, estimulara la expresión del gen de la apoD en un intento por compensar (a propósito, el gen de la apoD se encuentra en el cromosoma 3, en donde los estudios de ligamiento no han detectado ningún «gen de la esquizofrenia»). Una de las razones de que la clozapina sea un medicamento eficaz contra la esquizofrenia podría ser su capacidad para estimular la expresión de la apoD. La hipótesis de Horrobin es que para que la esquizofrenia sea completa son necesarios dos defectos genéticos: uno que reduzca la capacidad de incorporar AGE a las membranas celulares, y otro que los extraiga con demasiada facilidad (cada defecto podría estar influenciado por varios genes). Además de estos dos defectos genéticos, también es necesario un suceso externo para desencadenar la psicosis, amén de que otros genes pueden modificar o incluso impedir el efecto^[30].

NO ESTAMOS TAN LOCOS COMO PARECE

La esquizofrenia es aproximadamente igual de común en todo el mundo y en todos los grupos étnicos, y se presenta en una proporción de más o menos un caso por cada cien personas. Adquiere casi la misma forma en los aborígenes australianos que en los inuit^[31] (Inuit es el nombre que reciben los esquimales de Alaska, Canadá, Groenlandia y Círculo Polar Ártico). Esto no es corriente; muchas de las enfermedades que tienen un componente genético, o bien son características de determinados grupos étnicos o son mucho más comunes en un grupo que en otro. Ello supone que, tal vez, las mutaciones que predisponen a algunos seres humanos a la esquizofrenia son antiguas, habiéndose producido antes de que los antepasados de todos los que no son africanos salieran de África y se dispersaran por todo el mundo. Puesto que la esquizofrenia apenas propicia la supervivencia, y mucho menos una paternidad fructífera, esta universalidad es incomprensible en una Edad de Piedra: ¿por qué no se han extinguido las mutaciones genéticas?

Mucha gente ha observado que, al parecer, los esquizofrénicos aparecen en familias prósperas e inteligentes (semejante argumento indujo a Henry Maudsley, contemporáneo británico de Kraepelin, a rechazar la eugenesia porque comprendió que esterilizar a los aquejados de enfermedad mental aniquilaría también muchos genios). Las personas que padecen una versión suave del trastorno —las llamadas «esquizotípicas», como se ha señalado anteriormente—, son a menudo extraordinariamente brillantes, seguras de sí mismas e interesantes. Como dijo Galton: «Me he quedado sorprendido al descubrir con qué frecuencia ha aparecido la locura entre los familiares cercanos de hombres excepcionalmente capaces»^[32].

Esta excentricidad puede que hasta les ayude a alcanzar el éxito. Tal vez no sea una casualidad el que muchos grandes científicos, líderes y profetas religiosos, caminen por el borde del cráter del volcán de la psicosis y tengan familiares esquizofrénicos^[33]. James Joyce, Albert Einstein, Cari Gustav Jung y Bertrand Russell tuvieron parientes cercanos con esquizofrenia. Tanto Isaac Newton como Immanuel Kant podrían ser calificados de «esquizotípicos». Un estudio absurdamente preciso estima que un 28 por ciento de científicos destacados, un 60 por ciento de compositores, un 73 por ciento de pintores, un 77 por ciento de novelistas y un pasmoso 87 por ciento de poetas, han presentado un cierto grado de trastorno mental^[34]. Como dijo el matemático de Princeton, John Nash, tras recuperarse después de treinta años de esquizofrenia y aceptar el Premio Nobel por su trabajo sobre la teoría de los juegos, los intervalos de racionalidad entre sus episodios psicóticos no eran en modo alguno placenteros. «El pensamiento racional impone un límite al concepto que una persona tiene de su relación con el cosmos»^[35].

El psiquiatra Randolph Nesse de Michigan reflexiona acerca de que la esquizofrenia puede ser un ejemplo de un «efecto precipicio» evolutivo en el que las mutaciones de diferentes genes pueden ser todas beneficiosas, excepto cuando se presentan a la vez en una persona o se exceden en su evolución, punto en el cual se combinan repentinamente para producir un desastre. La gota es una «enfermedad precipicio» de este tipo. Unos niveles elevados de ácido úrico en las articulaciones protegen al ser humano del envejecimiento, pero algunas personas tienen demasiado, lo que da lugar a la formación de cristales de dicha sustancia en sus articulaciones produciendo dolor. Tal vez la esquizofrenia es el resultado de tener demasiado de algo bueno: la presencia conjunta en un individuo de demasiados factores genéticos y ambientales que habitualmente son buenos para la función cerebral. Esto explicaría por qué los genes que predisponen a la esquizofrenia no se extinguen; con tal de que no se combinen, todos son beneficiosos para la supervivencia del portador.

CONFUSIÓN MENTAL

Durante el siglo XX, las fuerzas ideológicas de la naturaleza y el entorno se comportaron a menudo como ejércitos medievales asediando enfermedades como si de castillos se tratara. El escorbuto y la pelagra, explicadas como deficiencias vitamínicas, se rindieron a las fuerzas del entorno, en tanto que la hemofilia y la corea de Huntington, explicadas como mutaciones genéticas, se rindieron al ejército de la naturaleza. La esquizofrenia era un fuerte fronterizo importantísimo que el entorno mantuvo durante gran parte del siglo como una fortaleza de la teoría freudiana. Pero aunque los freudianos —esos caballeros templarios de la guerra naturaleza-entorno— se habían visto desalojados de las almenas hacía décadas, los genetistas nunca han logrado ocupar la fortaleza de un modo convincente, y puede que se vean obligados a firmar una tregua y acoger de nuevo a las fuerzas partidarias del entorno emplazadas al otro lado del foso.

Un siglo después de que el síndrome se identificara por primera vez, las dos únicas cosas que pueden decirse con seguridad sobre la esquizofrenia son que culpar a las madres poco afectivas era un error y que en cierto modo el síndrome es sumamente heredable. Aparte de esto, casi cualquier combinación de explicaciones es posible. Muchos genes influyen claramente en la susceptibilidad a la esquizofrenia y puede que muchos respondan a ella en compensación, pero parece que pocos son los causantes. La infección prenatal parece ser decisiva en muchos casos, pero puede que no sea ni necesaria ni suficiente. La dieta puede exacerbar los síntomas e incluso tal vez desencadenar su comienzo, pero es probable que sólo en aquellos que son genéticamente susceptibles.

Al abordar la psicosis, ni las teorías que atañen a la naturaleza ni las que atañen al entorno son capaces de distinguir la causa del efecto. El cerebro humano está cableado para buscar causas sencillas. Evita sucesos sin una causa perceptible y a cambio prefiere deducir que cuando Ay B se observan juntos, o bien A es la causa de B o B es la causa de A. Esta tendencia es más intensa en los esquizofrénicos, que ven conexiones causales entre las coincidencias más patentes. Pero a menudo A y B son simplemente síntomas paralelos de alguna otra cosa. O, aún peor, A puede ser tanto la causa como el efecto de B.

Así pues, esto nos brinda un ejemplo perfecto de que la naturaleza y el entorno son tan importantes la una como el otro. Kraepelin hacía bien en ser agnóstico acerca de la causa. Aún con todo el peso de la ciencia moderna detrás de ellos, sus sucesores no lograron encontrarla. Ni siquiera lograron distinguir causa de efecto. En cambio, parece sumamente probable que la explicación definitiva de la esquizofrenia incluirá tanto a la naturaleza como al entorno y ninguno de los dos podrá reclamar la primacía.